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1、抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则一、概述临床试验终点(EndPoin t)服务于不同的研究目的。在传统的肿瘤药物的研发 中，早期的临床试验目的是评价安全性以及药物的生物活性，如肿瘤缩小。后期的 有效性研究通常评价药物是否能提供临床获益，例如生存期延长或症状改善等。用于支持药物批准的临床试验终点通常应当是反映临床获益的指标。在肿瘤领 域，生存期改善被认为是评估某种药物临床获益的合理标准。在20世纪70年代， 通常以影像检查或体检等肿瘤评估方法测得的客观缓解率 (Objec tiveResponseRa te,0RR )为依据批准抗肿瘤药物上市。在随后的数十年里， 逐渐认识到抗肿瘤药物的审批应该
2、基于更直接的临床获益证据，如生存期改善、患 者生活质量提髙、体力状况或肿瘤相关症状减轻等。这些临床获益很多时候并不能 通过客观缓解率或与其相关的指标进行预测。当某种药物用于治疗严重或威胁生命的疾病、对现有治疗有明显改进、或填补治疗 空白时，在一定条件下可采用替代终点(SurrogateEndPoint)支持该药物的上市申 请。这些替代终点可能不像血压或血清胆固醇这类经过充分验证的指标，但可能能合 理预测临床获益。此种情况下，申请人必须承诺进行上市后临床试验以确证该药物 的实际临床获益。如果上市后研究不能证明该药的临床获益，或者申请人未按要求 进行承诺的上市后研究，则国家食品药品监督管理局(以下
3、简称SFDA)可将该药物 从市场中撤出。本指导原则的目的是为申请人开展抗肿瘤药物临床试验终点指标的选择提供参 考，以使其符合某种药物上市申请的有效性评价要求。本指导原则主要适用于国内、 外均未上市的抗肿瘤新化合物的临床试验研究，新生物制品也可参考部分内容。本 指导原则中仅讨论用于治疗肿瘤患者的药物的终点 , 未讨论用于预防或降低肿瘤发 生率的药物的终点。二、关于临床试验终点的一般性考虑 本节回顾了抗肿瘤药物研发中的一般性问题。对常用的抗肿瘤药物临床试验终点进精心整理 行了探讨，并对采用了这些终点的肿瘤临床试验设计中的相关问题进行了讨论。本 节中将讨论的临床试验终点包括总生存期(OverallS
4、urvival,OS)、基于肿瘤测量的 终 点 如 无 病 生 存 期 ( Disease FreeSurvival,DFS )、 ORR 、 完 全 缓 解 (CompleteResponse,CR)、疾病进展时间(TimetoProgression,TTP)、无进展生存期 (Progression-FreeSurvival,PFS)和基于症状评价的终点。抗肿瘤药物审批所用的 重要临床试验终点比较见下表。表：抗肿瘤药物审批所用重要临床试验终点的比较终点研究设计优点缺点OS需随机研究 盲法不是必须 的广为接受的临床获益 直接衡量方法 易于测量可精确测量可能需要大型研究易受交叉治疗和后续治疗 的
5、影响包括非癌症死亡症状终点随机盲法研究患者临床获益的直接 感受盲法通常难以进行 数据缺失和不完整情况较普 遍小变化的临床意义不清楚 多元分析缺乏经过验证的测量工具DFS需随机研究 首选盲法研究 推存进行盲态 审查与生存研究相比所需 病例少并且所需的随 访时间短并非所有情况下在统计学 上都是有效的生存期替代 指标非精确测量，存在评价偏 倚，特别是在开放性研究 中不同研究存在不同定义ORR可用单臂或随 机研究 比较性研究中 首选盲法推存进行盲态 审查可在单臂研究中评价 与生存研究相比，可 较早并且在研究规模 较小的研究中评价 有效性归因于药物， 而非疾病的自然进程不是临床获益的直接测量 不是对药物
6、活性的综合测 量受益仅局限于患者亚组CR可用于单臂或 随机研究 比较性研究中 首选盲法可在单臂研究中评价 持续完全缓解可表明 临床获益与生存研究相比，可并非全部病例获益的直接 测量不是对药物活性的综合测 量终点研究设计优点缺点推荐进行盲态审查较早并且在研究规模较小的研究中评价受益仅局限于患者亚组PFS （包括 全部死亡 病例），或 TTP （进展 之前发生 死亡病例 被“删失 （censor-ed）”）随机研究首选盲法推荐进行盲态审查与生存研究相比所需 病例少并且所需的随 访时间短包括对稳定疾病的测 定不受交叉治疗和后续 治疗的影响通常基于客观、定量 评估不是所有情况下在统计学 上都是有效的生
7、存替代指 标非精确测量，受试者的评 价存在偏倚，特别是在开 放性研究中在不同研究中存在不同定 义需频繁进行影像学和其他 评估包括各治疗组之间评估的 时间平衡。（一）总生存期总生存期定义为从随机化开始到因各种原因导致病人死亡之间的时间，且是按意向 治疗人群（ITTH十算。这个终点精确可测，并有死亡日期提供依据。在终点评估时不 会出现偏倚。生存期是迄今为止评价抗肿瘤药物最可靠的临床试验终点，当研究能 充分评价生存期时，它通常是首选终点。总生存期应在随机对照研究中评价。对于这类时间依赖性终点（例如OS、PFS）的历 史研究中的数据极少可信。历史研究中对照组和目前治疗组间除使用药物治疗不同 外，其他因
8、素的差异还包括病例的选择、影像技术或支持治疗的改善，都将导致结 果出现显着差别。随机化研究通过进行直接结果的比较，可将这些差别最小化。如 果药物的毒性可以接受，总生存期显着的改善可视为有临床意义，通常能支持新药 的上市批准。生存期研究实施和分析中存在的困难包括大型试验随访期较长，以及随后的抗肿瘤 治疗可能会混淆生存期的分析。（二）基于肿瘤测量的临床试验终点在本节，将讨论几种基于肿瘤测量的临床试验终点。这些终点包括无病生存期（DFS）、 客观缓解率（ORR）、疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）和治疗失败时间（TTF）。 所有时间依赖性终点的数据收集和处理均基于间接的评价、计算或估算（
9、如肿瘤的 测量） 。关于无进展生存期数据收集和分析的讨论见附3 。当选择基于肿瘤测量的临床试验终点时，应针对该终点在抗肿瘤药物临床获益评价 中的不确定性和偏倚进行评估。在不同的肿瘤试验中，研究者对肿瘤测量的精确性 相差甚远。此外，如果肿瘤没有明确边界（例如恶性间皮瘤、胰腺癌和脑瘤），使用 肿瘤测量方法获得的缓解率可能是不精确的。药物上市申请时如果采用基于肿瘤测 量的临床试验终点作为有效性的唯一证据，那么通常应提供来自第二个试验得到的 确凿证据。如果主要研究终点是选择基于肿瘤测量的终点指标（如PFS或ORR），通常应由对研 究治疗分配处于盲态的独立终点审查委员会验证该终点指标的评价（见附4）。如
10、果 试验本身未设盲时，这种由独立的第三方进行的盲态下的测量特别重要。SFDA可能 会抽查部分资料进行监察以核实独立终点审查委员会的审阅程序。其他关于资料收 集的细节见附件1。当随机研究采用盲法（除非发生不良事件使得研究实际上已被揭 盲）或者在大型随机研究中效应值是稳健的，并且敏感性分析证明未发现观察者的 偏倚（尤其是针对DFS），基于肿瘤测量的终点指标评价（尤其是PFS或DFS）可不 需要进行集中独立审核。1. 无病生存期无病生存期（DFS）通常定义为患者从随机分组开始到出现肿瘤复发或由任何原因引 起死亡之间的时间。该终点最常用于根治性手术或放疗后的辅助治疗的研究。如果 某些疾病（例如血液肿瘤
11、）在大部分患者化疗后达到完全缓解时， DFS 也可以作为一 个重要终点。尽管在大多数辅助治疗的情况下，总生存期仍然是一个传统的终点指 标，但是当生存期延长而使得选择生存期为临床试验终点不现实的时候， DFS 可以作 为一个重要的终点指标。目前 DFS 已经成为乳腺癌辅助性激素治疗、结肠癌辅助治 疗、以及乳腺癌的辅助性细胞毒治疗的主要审批基础。无疾病生存期可以是临床获 益的替代终点或者可以为临床获益提供直接证据。这一决定取决于疗效大小、风险-精心整理效益关系以及疾病情况。如果将 DFS 作为一个可能终点，需要考虑的重要问题包括估计的疗效大小和已经证 明的标准治疗方法的获益。试验方案应详细说明 D
12、FS 的定义以及随访研究和随访的 时间安排。许多原因可能导致计划外评价，各试验组之间计划外评价的频率、时间 和原因存在差异，而这些差异可能会导致偏倚。如果可行，可通过研究者和患者的 双盲操作，使这种潜在的偏倚最小化。可以通过对随访期间事件发生的总数（不管 事件发生的时间）进行比较分析，从而评估由于计划外的评价而产生的可能偏倚影 响。无病生存期的定义可能比较复杂，尤其是当死亡发生而没有预先对肿瘤进展情况进 行记录时。这些事件可记录为疾病复发，或作为删失的事件。尽管所有关于死亡的 统计分析方法均有一定的局限性，但将所有原因导致的死亡均认为是由疾病复发所 致可以将偏倚降至最低。这种定义的局限性在于髙
13、估了 DFS，尤其是对于长期失访后 死亡的患者。如果在各研究组中长期随访的频率不一致或是因为药物毒性而产生的 非随机脱落，将会产生偏倚。某些分析将肿瘤相关死亡认为是DFS事件，并删失了 非癌症死亡病例，这种方法可能在判断死亡原因时产生偏倚。另外，任何删失患者 的方法（无论是针对死亡还是末次随访）都会认为被删失的患者与未被删失的患者 具有相同的复发风险。2. 疾病进展时间和无进展生存期疾病进展时间（TTP）和无进展生存期（PFS） ,TTP定义为从随机分组开始至出现肿 瘤客观进展之间的时间；TTP不包括死亡。PFS定义为从随机分组开始至出现肿瘤客 观进展或死亡之间的时间。关于肿瘤进展的明确定义非
14、常重要，应在方案中进行详 细描述。2.1TTP和PFS与TTP相比，PFS是更常选用的替代终点。因为PFS包括死亡，更好地反映了受试药 物的毒副作用，因此与总生存期有更好的相关性。在对TTP的分析中，无论是在死 亡时还是相对较早的随访期间，死亡均被删失（试验中的非随机脱落）。PFS可假设 精心整理 患者的死亡与肿瘤进展有着随机的联系。然而，当大多数死亡与癌症不相关的情况 下，TTP也可以是一个合适的终点指标。2.2PFS作为支持药物审批的终点上表列出了用PFS作为支持抗癌药物审批终点的优点和缺点OPFS反映了肿瘤的生长, 又可以在证实生存期获益之前进行评价。不会受到后续治疗的混淆。对于预定的样
15、 本量，PFS受到的影响可大于总生存期受到的影响。然而对于许多不同种类的恶性肿 瘤来说，正式确认PFS作为生存期的替代终点是比较困难的。通常没有足够的数据 对生存期和PFS的相关性进行评价。抗肿瘤药物临床试验规模通常较小，已有药物 的生存获益通常比较小。在不同的抗肿瘤治疗试验中，用于支持审批的PFS终点所 起的作用是不同的。无进展生存期的延长是否直接代表临床获益或仅是临床获益的 替代终点，取决于这种新治疗方法的疗效大小以及与现有治疗相比的风险-效益比。2.3PFS试验设计问题在试验方案和统计分析计划（SAP）中应详细描述评价、测量和分析PFS的方法学。 同样，在试验方案中仔细对肿瘤进展标准进行定义也很重要。现在还没有法定标准 对肿瘤进展作出定义，申请人可能使用不同的标准，包括RECIST标准。除了公认的 PFS标准中列出的大纲，试验方案和统计分析计划应增加其他细节。在两个试验组中， 随访和影像学评价必须是均衡的，以避免系统偏倚。研究应尽量采用盲法。如果将 患者或研究者评价作为进展终点的一个因素，则设盲显得尤其重要。至少，应由处 于盲态的独立裁定小组（independen tadjudica ti on team, 般包括影像学家和临床 医师）进行评价。SFDA和申请人应在以下方面提前达成一致意见：研究设计；疾病进展的定义；记录在CRF表上的数据；统计分析计
