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1、阿司匹林摘要：阿司匹林（Aspirin）也叫乙酰水杨酸，是一种历史悠久的解热镇痛药， 诞生于1899年3月6日。用于治感冒、发热、头痛、牙痛、关节痛、风湿病， 还能抑制血小板聚集，用于预防和治疗缺血性心脏病、心绞痛、心肺梗塞、脑血 栓形成，也可提高植物的出芽率，应用于血管形成术及旁路移植术也有效，本文 主要同通过其理化性质、药理药效、发现与应用、临床适应症及未来发展趋势等 方面对其进行全面介绍和讨论。【关键词】阿司匹林、心脑血管、环氧化物酶、抗癌、新应用阿司匹林抵抗、发展前景1.阿司匹林的基本特征1.1阿司匹林化学结构式分子化学式为:C9H8O4分子结构式为:CH3COOC6H4COOH分子相
2、对质量：180.161.2阿司匹林物理性质性状：白色结晶性粉末。无臭，微带酸味也溶于较强的碱性溶液,熔点：136-140C沸点：321.4C at 760 mmHg闪点：131.1C水溶性：3.3 g/L (20C)蒸汽压：0.000124mmHg at 25C溶解性：微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿，同时分解1.3阿司匹林的化学性质分子中含有羧基而呈弱酸性。在乙醇中易溶，在三氯甲烷或乙醚中溶解，在 水中或无水乙醚中微溶，在NaOH或Na2CO3溶液中溶解，同时分解。分子中具有酯键可水解，产生水杨酸，其分子中由于含有酚羟基，在空气中久置， 易被氧化成一系列淡黄、红棕甚至深棕色的醌型有色物质，而使
3、阿司匹林成品 变色。1.3阿司匹林药理作用1.3.1药物效力动力学阿司匹林是最早被应用于抗栓治疗的抗血小板药物，已经被确立为治疗急性 心肌梗死(AMI)，不稳定心绞痛及心肌梗死(MI)二期预防的经典用药。作用原理 是阿司匹林通过与环氧化酶(cyclooxygenase，COX)中的COXT活性部位多肽链 530位丝氨酸残基的羟基发生不可逆的乙酰化，导致COX失活，继而阻断了 AA 转化为血栓烷A2(TXA2)的途径，抑制PLT聚集。COXs是AA生成TXA2和前列腺素12 (PGI2)过程中的关键限速酶，在人体内 有COX-1和COX-2两种形式，COX-1是PLT固有的。临床研究表明，对各种
4、缺血 性心脑血管疾病患者以及其他高危人群短期或长期阿司匹林治疗对预防在随后 可能发生的心肌梗死、脑卒中、血管性死亡方面有明确的益处，但在最佳剂量和阿司匹林抵抗问题上仍存争议。随着对抗血小板聚集药物研究的不断深入，临床 面临的主要问题是确定抗血小板聚集药物的疗效和副作用的实验室监测指标。镇痛作用：主要是通过抑制前列腺素及其他能使痛觉对机械性或化学性刺 激敏感的物质(如缓激肽、组胺)的合成，属于外周性镇痛药。但不能排除中枢 镇痛(可能作用于下视丘)的可能性；消炎作用；确切的机制尚不清楚，可 能由于该品作用于炎症组织，通过抑制前列腺素或其他能引起炎性反应的物质 (如组胺)的合成而起消炎作用，抑制溶酶
5、体酶的释放及白细胞活力等也可能与 其有关； 解热作用：可能通过作用于下视丘体温调节中枢引起外周血管扩张，皮肤 血流增加、出汗、使散热增加而起解热作用，此种中枢性作用可能与前列腺素在 下视丘的合成受到抑制有关； 抗风湿作用：该品抗风湿的机制，除解热、镇痛作用外，主要在于消炎作 用； 对血小板聚集的抑制作用：是通过抑制血小板的前列腺素环氧酶(pros taglandin cyclooxygenase)、从而防止血栓烷 A2 (t hromboxane A2TXA2) 的生成而起作用(TXA2可促使血小板聚集)。此作用为不可逆性。9 1.3.2药物代谢动力学口服后吸收迅速、完全。在胃内已开始吸收，在
6、小肠上部可吸收大部分。吸 收率与溶解度、胃肠道pH有关。食物可降低吸收速率，但不影响吸收量。肠溶 片剂吸收慢。该品与碳酸氢钠同服吸收较快。吸收后分布于各组织，也能渗入关 节腔、脑脊液中。阿司匹林的蛋白结合率低，但水解后的水杨酸盐蛋白结合率为 6590%。血药浓度高时结合率相应地降低。肾功能不良及妊娠时给合率也低。 半衰期为1520小时；水杨酸盐的半衰期长短取决于剂量的大小和尿pH, 一次 服小剂量时约为23小时；大剂量时可达20小时以上，反复用药时可达5 18小时。一次口服阿司匹林0.65g后，在乳汁中的水杨酸盐半衰期为3.812.5 小时。该品在胃肠道、肝及血液内大部分很快水解为水杨酸盐，然
7、后在肝脏代谢。 代谢物主要为水杨尿酸(salicyluric acid)及葡糖醛酸结合物，小部分氧化为 龙胆酸(gentisic acid)。一次服药后12小时达血药峰值。镇痛、解热时血 药浓度为2550 口 g/ml;抗内湿、消炎时为150300 口 g/ml。血药浓度达稳定 状态所需的时间随每日剂量及血药浓度的增加而增加,在大剂量用药（如抗风湿） 时可长达7天。长期大剂量用药的患者，因药物主要代谢途经已经饱和，剂量微 增即可导致血药浓度较大的改变。该品大部分以结合的代谢物、小部分以游离的 水杨酸从肾脏排泄。服用量较大时，未经代谢的水杨酸的排泄量增多。个体间可 有很大的差别。尿的pH对排泄速
8、度有影响，在碱性尿中排泄速度加快，而且游 离的水杨酸量增多，在酸性尿中则相反。1.4阿司匹林的毒理作用复方阿司匹林为一复方解热镇痛药，其中阿司匹林和非那西丁均具有解热镇 痛作用。阿斯匹林能抑制下丘脑前列腺素的合成和释放，恢复体温调节中枢感受 神经元的正常反应性而起退热镇痛作用；阿司匹林还通过抑制外周前列腺素等的 合成起镇痛、抗炎和抗风湿作用，阿司匹林 还有抑制血小板聚集作用。咖啡因 为中枢神经兴奋药，能兴奋大脑皮层，提高对外界的感应性，并有收缩脑血管， 加强前两药缓解头痛的效果。急性毒性试验结果：大鼠经口 LD50为1500mg/kg； 小鼠经口 LD50 为 1100mg/kg。动物试验在前
9、3个月应用该品可致畸胎，如脊椎裂、头颅裂、面部裂、腿 部畸形，以及中枢神经系统、内脏和骨骼的发育不全。在人类也有报道应用该品 后发生胎儿缺陷者。此外在妊娠后期3个月长期大量应用该品可使妊娠期延长， 有增加过期产综合征及产前出血的危险。在妊娠最后2周应用，可增加胎儿出 血或新生儿出血的危险。在妊娠晚期长期用药也有可能使胎儿动脉导管收缩或早 期闭锁，导致新生儿持续性肺动脉高压及心力衰竭。曾有在妊娠晚期过量应用或 滥用增加死胎或新生儿死亡的发生率（可能由于动脉导管闭锁、产前出血或体重 过低）的报道，但是应用一般治疗剂量尚未发现上述副作用。2阿司匹林的研发及应用2.1研发历史早在1853年夏尔，弗雷德
10、里克热拉尔（Gerhardt）就用水杨酸与乙酸酐 合成了乙酰水杨酸，（乙酰化的水杨酸）但没能引起人们的重视；1897年德国化 学家菲利克斯霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好； 在1897年，费利克斯霍夫曼的确第一次合成了构成阿司匹林的主要物质，但 他是在他的上司一一知名的化学家阿图尔艾兴格林的指导下，并且完全采用艾 兴格林提出的技术路线才获得成功的。2阿司匹林于1898年上市1899年由德 莱塞介绍到临床，并取名为阿司匹林（Aspirin）2.2临床应用用途一：乙酰水杨酸是制备杀鼠剂中间体4-羟基香豆素的原料。用途二：杨酸与乙酸。常用的解热镇痛药。用于镇痛、解热、抗风湿，促
11、进痛风 患者尿酸的排泄，抗血小板聚集及胆道蛔虫治疗。用途三：用于制造室外及有强光照射的结构件、器械部件，如汽车车身、农机部 件、电表和电灯罩、道路标记等。3用途四：解热镇痛药，用于发热、疼痛及类风湿关节炎等。用途五：是应用最早，最广和最普通解热镇痛药抗风湿药。具有解热、镇痛、抗 炎、抗风湿和抗血小板聚集等多方面的药理作用，发挥药效迅速，药效肯定，超 剂量易于诊断和处理，很少发生过敏反应。常用于感冒发热，头痛、神经痛关节 痛、肌肉痛、风湿热、急性内湿性关节炎、类风湿性关节炎及牙痛等。是国家 基本药物目录列入的品种。乙酰水杨酸也是其他药物的中间体。3.阿司匹林的临床适应症3.1镇痛、解热阿司匹林通
12、过血管扩张短期内可以起到缓解头痛的效果，该药对钝痛的作用优于 对锐痛的作用。故该药可缓解轻度或中度的钝疼痛，如头痛、牙痛、神经痛、 肌肉痛及月经痛，也用于感冒、流感等退热。该品仅能缓解症状，不能治疗引起 疼痛、发热的病因，故需同时应用其他药物参与治疗。3.2消炎、抗风湿阿司匹林为治疗风湿热的首选药物，用药后可解热、减轻炎症，使关节症状好转， 血沉下降，但不能去除风湿的基本病理改变，也不能预防心脏损害及其他合并症。 如已有明显心肌炎，一般都主张先用肾上腺皮质激素，在风湿症状控制之后、停 用激素之前，加用该品治疗，以减少停用激素后引起的反跳现象。3.3关节炎除风湿性关节炎外，该品也用于治疗类风湿性
13、关节炎，可改善症状，为进一步 治疗创造条件。此外，该品用于骨关节炎、强直性脊椎炎、幼年型关节炎以及其 他非风湿性炎症的骨骼肌肉疼痛，也能缓解症状。3.4抗血栓该品对血小板聚集有抑制作用，阻止血栓形成，临床可用于预防暂时性脑缺血 发作(TIA)、心肌梗塞、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉痿或其他手术后的血 栓形成。也可用于治疗不稳定型心绞痛。3.5皮肤粘膜淋巴结综合症(川崎病)患川崎病的患儿应用阿斯匹林，目的是减少炎症反应和预防血管内血栓的形成。3.6预防消化道肿瘤长期规律的使用阿司匹林可以大大降低胃肠道肿瘤的发生率。4.阿司匹林药理作用的新研究及发展趋势随着基础和临床研究的发展，近年又发现阿司匹
14、林可降低消化系统恶性肿瘤 的发生率和死亡率以及其他一些作用，并认为这些作用都与抑制环氧化酶 2(cyclooxygenase,Cox2)的活性及抑制血栓素 A2(TXA2)。4.1阿司匹林在冠脉搭桥手术中的应用阿司匹林是治疗冠心病的主要药物，在临床上得到广泛应用。阿司匹林用 作冠脉搭桥手术的患者，也取得了良好的效果。其主要通过抑制动脉管壁上脂肪 类沉积斑的形成而预防和治疗冠心病。与安慰剂相比，不论是手术前还是手术后 服用阿司匹林都能降低大隐静脉桥血管堵塞的发生，其剂量范围为100 975mg T2Srmivasan等的研究认为术前服用阿司匹林不会增加术后出血， 与不服用者相比，没有显著差别。因
15、为服用阿司匹林的患者，其血小板功能在新 的血小板释放后就恢复正常。对阿司匹林敏感的高危患者，减少失血量的最佳方 法是联合多种治疗，包括使用止血药(如抑肽酶)，术中血液保留技术等，或术前 减少阿司匹林的用量，每天服用75150mg或者停用。4.2抗大鼠脑缺血再灌注损伤细胞凋亡的作用脑缺血再灌注损伤(CIRI)导致的迟发神经元损伤，严重影响患者的预后和功 能恢复，其机制尚不明。研究表明，CIRI主要与氧化应急、炎症反应及细胞凋 亡等有关。阿司匹林不仅有抗血栓作用，还有直接的神经保护作用。用线栓法制 作局部脑缺血2h，再灌注24h模型，观察阿司匹林6mgkg T对正常神经元 密度、凋亡细胞数目及bc
16、l22和bax基因蛋白的影响。以TUNEL法检测细胞凋亡， 免疫组化法检测bcl22和bax基因蛋白。结果显示，阿司匹林在CIRI时，通过 提高bcl22、降低bax基因蛋白的表达，提高bcl22/bax比值而发挥抗凋亡效应， 从而起到神经保护作用。4.3对卡托普利降低血压及改善胰岛素抵抗的影响高血压并发胰岛素抵抗(ISR)甚为常见。高血压的治疗除应用肾素2血管紧 张素转化酶抑制剂(ACEI)等降压药外,往往联用阿司匹林。ACEI通过抑制缓激肽 的降解使其浓度增高，增高的缓激肽通过激活B2受体导致内源性血管舒张因子 前列腺环素(PGI2)、一氧化氮(NO)和内皮源性超极化因子(EDHF)的释放。PGI2 扩张血管、降低血压、改善局部微循环,从而促进骨骼肌摄
