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1、氨噻肟酸和AE-活性酯的合成氨噻肟酸化学名称：(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺基乙酸分子式： C6H7N3O3S分子量： 201.20英文名称为： (Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetic acidCAS： 65872-41-5；化学结构式：ON氨噻肟酸是一种重要的医药中间体，主要用于合成高效抗生素类药物第三代头孢菌素， 是合成AE-活性酯的主要原料之一。无水氨噻肟酸为白色或类白色的针状结晶，熔点在 182184C，水溶性为0.6g/100 ml(20C)；含水氨噻肟酸也为白色或类白色的结晶粉末，熔点为167170C，在
2、多数有机溶 剂中不溶，可溶于热水、强碱、强酸溶液中，高温分解并放出硫化氢气体。有刺激性，刺激 眼睛和呼吸道和皮肤，应避免接触皮肤，避免接触眼睛。名称外观含量/%纯度/%水分/%熔点/c灼烧残渣/%指标白色结晶或类白色粉末99.0099.000.301800.3目前国内相当一部分企业将氨噻肟酸转化合成AE-活性酯出售，目前使用氨噻肟酸的头 孢类抗生素已经超过了 10 种，每年国内的产量超过 400 吨，使用氨噻肟酸的头孢类药物主要 品种有头孢泊肪、头孢氨唾醚醋、头孢唾肪、头孢吡肪、头孢地秦、头孢哩南、头孢唆肪哇 唾二哇头孢菌素、头孢特伦、头孢克肪、头孢三嗓、氨唾磺哇头孢菌素、头孢唾林、哒臻头 抱
3、菌素头抱匹罗等。直接使用氨噻肟酸合成的产品有 AE-活性酯、盐酸头抱吡肟一水合物 Z-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2 -甲氧亚氨基乙酰氯盐酸盐、头抱噻肟、头抱唑肟钠等。氨噻肟酸最早是由Alfred Huwiler和Leander Tenud在1985年用4-氯乙酰乙酸乙酯经过 肟化、环合、甲基化生成氨噻肟酸乙酯，然后皂化水解获得。我国在上世纪 80 年代初期开始研制氨噻肟酸，最早开始生产氨噻肟酸的厂家是浙江黄岩永宁制药，当时氨噻肟酸的市场价格高达 60 余万/吨。此后，又有横店得邦、石家庄三通 工贸公司等单位开发氨噻肟酸产品。当时的工艺相对比较繁琐，原料成本在 20 万/吨左右， 但是市场的
4、需求量只有35吨左右。随着市场的不断扩大，技术也在不断提高。原来工艺是 每进行一步反应，都需要将产物蒸馏提纯，不但造成工艺路线时间长，而且反应收率降低， 通过改用一种溶剂进行全部反应，逐渐使成本降低到15 万左右，产品的价格也降低到30万/ 吨以内。目前国内一般是将双乙烯酮水解成乙酰乙酸乙酯，再经过肟化、醚化、环合、水解等步 骤制备氨噻肟酸系列产品，国外一般是由双乙烯酮直接与液溴或液氯反应，制备成 4-溴丁酰 衍生物或 4-氯丁酰氯衍生物，再继续进行反应，最终制备出氨噻肟酸系列产品。国外工艺比 国内现有工艺减少了使用乙醇酯化和最后水解的步骤，缩短了反应路线，降低了产品成本， 提高了收率。目前我
5、国氨噻肟酸的产量已经接近 2000 吨，大多数使用乙酰乙酸乙酯为起始原料，山 东金城医药工业公司建立双乙烯酮生产线，应是为 AE 活性酯的生产配套，使用双乙烯酮与 液溴或液氯直接反应制备 4-卤代的丁酸衍生物，进而生产氨噻肟酸系列产品，如氨噻肟酸、 头孢克肟侧链酸、头孢他啶侧链酸，将使这些产品的成本有较大程度的降低，将使这些产品 的市场发生巨大的变化。氨噻肟酸常用的合成方法：1）乙酰乙酸乙酯单步法；2）乙酰乙酸甲酯法、3）4-氯乙 酰乙酸乙酯法、4）双乙烯酮法。1）乙酰乙酸乙酯单步法 目前国内主要采用乙酰乙酸乙酯单步法生产氨噻肟酸。以乙酰乙酸乙酯为原料，经过肟 化、甲基化、卤化、环合和水解五步
6、反应合成氨噻肟酸。该工艺较为成熟，属于单步法反应。 肟化反应 以乙酰乙酸乙酯、亚硝酸乙酯气体为原料在58C常压条件下搅拌反应，制得中间体 2-羟肟乙酰乙酸乙酯，亚硝酸乙酯气体由亚硝酸钠和稀硫酸、乙醇制备，其反应方程式如下：NaNO2 + H2SO4 - Na2SO4 + HNO2HNO2 + C2H5OH C2H5NO2 + H2O22 52 522OHC2H5NO2OOOO亚硝酸乙酯为气体形式，反应温度不可太高，否则损失严重，通常在室温下反应。亚硝 化反应温度对反应速率影响较大，当反应温度太低时反应速度太慢且亚硝化反应不完全，未 反应的乙酰乙酸乙酯原料经下步溴化、环合后有副产物产生。其反应方
7、程式如下：OBrOOS 甲基化反应在制得的 2-羟肟乙酰乙酸乙酯容器中加入硫酸二甲酯，搅拌下反应，然后用乙酸乙酯抽 提，酯层水洗，用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，加入氯仿结晶，正己烷重结晶，得 2-甲氧亚 胺乙酰乙酸乙酯。其反应式如下：OHNO（时削NO 溴化反应2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯用溴素进行溴化得到 4-溴-2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯 , 反应中 有大量的溴化氢气体生成，溴化氢的存在影响反应的顺利进行，采用抽气的方法除去溴化氢 以使溴化反应完全，反应后向反应液中通入空气除去剩余的溴化氢气体，以免影响下步环合 反应。（亦可用硫酰氯进行氯化，成本较低，但下一步环化收率较低）NOOBENBrOO 环
8、合反应由上步粗品 4-溴-2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯与硫脲缩合生成取代异硫脲中间体，再经脱水、环合，用碳酸钠调节 pH 值，析出沉淀，抽滤、洗涤、干燥制得氨噻肟酸乙酯。其反应 式如下：BrAh2nnh2o 水解反应2-（2 -氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亚胺乙酸乙酯先用氢氧化钠进行皂化，再用醋酸中和得到氨 噻肟酸。氨噻肟酸合成工艺框图硫酸成品烧碱乙酰乙酸乙酯单步法制备氨噻肟酸是国内较为成熟的一种方法，其工艺流程如上图所示, 但每一步需用大量有机溶剂，后处理相对复杂，环境污染严重。其中卤化反应是最具有危险 性的步骤，卤化反应为强放热反应，必须有良好的冷却和物料配比控制系统。否则超温、超 压会引发设
9、备爆炸事故。原料溴素价高，具有很强的毒性、腐蚀性和氧化性，因此许多厂家 尝试其他的卤素代替溴素，改进工艺，降低成本，提高安全性。有文献报道一锅法制备氨噻肟酸乙酯：乙酰乙酸乙酯在乙醇和四氢咲喃混合溶剂中搅拌 冷却至-50 C滴加溴的乙醇溶液，同时通N2带走生成的HBr气体，在510 将制备的 亚硝酸乙酯气体，通入反应体系中，维持温度在10 C左右搅拌反应20 h，反应完成后通N2 带走未反应的肟化剂，升至室温，加入硫脲搅拌过夜，再加入碳酸钠、四丁基溴化铵和硫酸 二甲酯，继续搅拌，反应完成后冷到0 C过滤，滤饼用少量冷的乙醇洗涤。真空干燥得淡黄 色固体，熔点：161-163 C （文献：160-1
10、61C）,质量分数98. 0% （HPLC）,收率为73. 8% （以 乙酰乙酸乙酯计）。反应顺序和总收率的关系反应顺序总收率/%肟化、卤化、甲基化、环合59.3肟化、甲基化、卤化、环合61.2卤化、肟化、环合、甲基化73.8采用连续加料法，以乙酰乙酸乙酯为原料，在酸性条件下和溴素反应生成 4-溴代乙酰乙 酸乙酯，再与亚硝酸乙酯气体发生肟化反应生成4-溴-2-羟肟乙酰乙酸乙酯，加入硫脲环合生 成 2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-羟肟乙酸乙酯，最后和硫酸二甲酯进行甲基化后水解酸洗得到氨噻 肟酸，溶剂为乙醇和四氢呋喃复合溶剂，反应顺序为卤化、肟化、环合、甲基化、水解。1）卤化反应：-50C,反应
11、时间为8h；2）肟化反应：反应温度为5C,反应时间为45h, n（4-溴代乙酰乙酸乙酯）:n（亚硝酸乙 酯）=1：1.4为最佳物料配比；3）环合反应：反应温度为20C,反应时间为8h,加料方式为将硫脲分批加入肟化物中；4）甲基化反应：四丁基溴化胺为最佳催化剂，物料比为n（氨噻肟酸乙酯）:n（硫酸二甲 酯）=1:1.2,反应温度为 2025C；5）水解反应：反应温度为50C，反应时间为90m in,物料配比为n（氢氧化钠）:n（氨噻肟 酸乙酯）=2.5:1。此工艺重点在各步反应物量的控制。如能实现工业生产,不失为一种合理的方法。2）乙酰乙酸甲酯法与乙酰乙酸乙酯单步法相似,由乙酰乙酸甲酯与亚硝酸钠
12、发生肟化反应制得的 2-羟肟乙 酰乙酸甲酯, 2-羟肟乙酰乙酸甲酯与硫酸二甲酯反应甲基化制得 2-甲氧亚胺乙酰乙酸甲酯, 上述产物与溴素或硫酰氯制得4-溴（氯）-2-甲氧亚胺乙酰乙酸甲酯, 4-溴（氯）-2-甲氧亚胺乙酰乙 酸甲酯与硫脲反应环合制得氨噻肟酸甲酯,氢氧化钠进行皂化,再用盐酸中和得到氨噻肟酸, 分为肟化、甲基化、溴化、环合、水解五步,反应方程式如下：hno2 + c2h5oh- c2h5no2 + h2oOOc2H5NO2OHNO . . (CH3O)2SO2OO_Br2OOOOh2n1) NaOH .2) HClOOHSH2N此法采用乙酰乙酸甲酯作为初步原料，但其价格比乙酰乙酸乙
13、酯昂贵，其它方面也没有 优势，只有写论文及文章的价值。在我国未见采用此方法制备氨噻肟酸的工艺报道。3）4-氯乙酰乙酸乙酯法由 4-氯乙酰乙酸甲酯（ 或乙酯）为原料，与亚硝酸钠肟化得到 4-氯-2- 羟肟乙酰乙酸甲酯（或 乙酯），上述产物与硫酸二甲酯反应制得 4-氯-2-甲氧亚胺乙酰甲酯，4-氯-2-甲氧亚胺乙酰甲酯 与硫脲反应环合而得到 2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-4-甲氧亚胺乙酸甲酯（或乙酯），然后在碱性条件 下进行皂化，再用盐酸中和得氨噻肟酸。反应式如下：hno2 + c2h5ohC2H5NO2 + H2OCIV。、R C2H5NO2Cl1) NaOH2) HClOOOHOHSNHR
14、Cl(cH3O)2SO2OOOO RR = CH3, C2H5以4-氯乙酰乙酸甲酯为原料的工艺流程图.硫JR柑转移催化剂 硫酸甲施此方法以4-氯乙酰乙酸甲酯（或乙酯）为原料，省去了卤化反应步骤，安全性大大提高, 反应时间大大缩短，但目前国内4-氯乙酰乙酸甲酯（或乙酯）的来源有限。4）双乙烯酮法用双乙烯酮为原料，经氯化、酯化反应先制备4-氯代乙酰乙酰乙酯，然后进行肟化、甲 基化、环合、水解反应合成氨噻肟酸，产品收率可达50%以上。OH(C2H5O)3PO _OO2C2H5OHClClOONaNO2H2SO4亠 Na2SO4HNO2HNO2C2H5OH-C2H5NO2H2O(CH3O)2SO2Cl
15、h2nnh2H2NNOS1) NaOH2) HClC2H5NO2OHOClOOh2nOOHS双乙烯酮，又名：二乙烯酮；3-羟基丁烯酸-0内酯；DiketeneCAS NO.:674-82-8分子式 C4H4O2 分子量 84.07性质 无色有刺激臭味的可燃液体。无色有刺激臭味的可燃液体。相对密度 :1.0897 (20/20 C)。熔点:-6.5 C。沸点:127.4 C。折射率:nD(20 C )1.4379。比热容:0.1990kJ/(kg C)。 闪点:33.9 C。溶于水及普通有机溶剂。化学性质活泼。用作有机原料及农药的中间体。对组织粘膜有强烈的刺激作用，具有催泪性，中毒严重者能引起肺气肿、肺水肿， 甚至肺出血而死。空气中最高容许浓度0.51.0mg/m3
