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1、药物一致性评价培训班讲课要 点1、仿制药质量和疗效一致性评价工作程序1.1 申报流程图：致：申请表中规格、地址、标准编号、有效期等内容与证明性文件不一致 申报资料问题：资料项目不完整：未按原注册批件要求提交相关资料，未提供相关证明性文件等 邮寄方式错误：补正资料收件人不应是个人，应按相关通知要求填写，同时应清晰注明资料内容 注册联系人填写不准确：未能准确填写申报资料联系人，导致电话联系效率低下 电子文件提交不及时：对于品种受理后应及时关注品种状态并按要求在申 请人之窗提交电子文件1.3相关的文件及指南日期工作文件总局关于落实国务院办公厅关于开展2016.5仿制药质量和疗效一致性评价的意见有关事
2、项的公告（2016年第106号）总局关于发布仿制药质量和疗效一致性2016.5评价工作程序的公告（2016年第105号）总局关于推进仿制药质量和疗效一致性2016.6评价工作的通知（食药监药化管（2016）77号）Iss LO0) gss卩J6卜 LO0卩J卜 LO0s LO02016.3普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则以药动学参数为终点评价指标的化学药2016.3物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则2016.5人体生物等效性试验豁免指导原则2017.2临床有效性试验一般考虑的通告改规格、改剂型、改盐基药品（口服I固12017.22017.4仿制药质量和疗效一致性评价品种分类指导意
3、见2017.5仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则等2、仿制药研发关键问题 选择合理的参比制剂临床价值品种：国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应 监测情况。参比制剂：是否具有完整和充分的安全性、有效性数据。注射剂的选择（征求意见稿）：首选国内上市的原研药品；如原研药品国内 未上市，应选择欧美日已上市的原研药品；在原研企业停止生产的情况下，可 选择美国橙皮书标识为RS的药品。 研发遵循质量源于设计（QbD）的理念把被仿产品研究透，分析参比制剂的关键质量属性（CQAs）：如，理化性质、 有关物质、溶出度（释放度）、含量、粒度、包封率等，设计试验方案。 对原辅包的要求共同审评
4、：制剂厂是责任主体。共同审评可能引入新的问题：变更来源、 原辅包的相关变更。原料药：制剂生产商需结合原料药生产工艺，根据现有指导原则和相关文 件对原料药的质量进行充分研究与评估，提高质量。在后续的商业化生产中保 证供应链的稳定。辅料：质量应符合要求。包材：相容性。 制剂处方工艺：处方：依据是否充分，特别是早期上市产品；原辅料的相容性。注射剂参考Q1、 Q2的要求工艺:关键工艺参数的控制，工艺验证,无菌工艺验证。 包材：注射剂的相容性研究。批量：考虑大生产的可行性，口服制剂、特殊制剂的放大效应。常见的主要问题：工艺明显不合理，如能耐终端灭菌的注射液采用F0值小于8的灭菌工艺；过量 投料依据不充分
5、；抑菌剂、抗氧剂的使用不当；批量小；关键工艺参数选择不 当。 质控方面：标准的比较：各国药典、已上市产品质量对比。杂质研究：杂质分析：有关物质方法学研究的基础；结合原料药、处方 工艺、相关文献进行分析，采用杂质对照品进行方法学验证。原料药：关注细 胞毒杂质、元素杂质，参照ICH指导原则。制剂：重点关注降解产物。 与原研产品的对比研究：杂质谱的对比、质量对比。关键质量属性的研究：原料药：晶型、粒度等；制剂：释放度、溶出度、粒径、 包封率等。常见的主要问题：标准不完善：杂质研究不全面：没有对可能存在的杂质进行全面的分析和研究；对于超过鉴 定限度的杂质没有进行研究；没有与参比制剂的杂质进行比较（杂质
6、水平是否 一致、是否有新杂质出现）。关键质量属性研究缺失，如：颗粒剂没有进行粒度的研究；口服混悬剂没有进 行沉降体积比的研究。 稳定性：考察项目应全面，包括关键质量属性；对于半通透性的包材，关注湿度条件； 贮藏条件的选择：结合稳定性研究的结果选择贮藏条件，应与原研产品一致、 药典一致。常见主要问题：考察指标设置不合理，未考察重要指标（如异构体、杂质、溶血磷脂等）。 放置过程中出现超过鉴定限度的未知杂质，未进行研究。使用过程中的稳定性未考察，如稀释稳定性、配伍稳定性等。 BE试验BE 评价要点：伦理？备案？健康受试者 or 患者？受试者样本量？ 受试者基线情况是否一致？空腹/餐后？试验设计是否合
7、理？血药法、尿药法还是其他？全血、血浆还是血清？釆样时长是否足够？能否覆盖吸收、分布和消除三个时相? 采样点设计是否合理？检测原形还是代谢产物？提取方法是否合理？分析方法是否合理？方法学验证是否充分？是否提供了完整的研究报告和支持性数据？是否提供了全部色谱图？色谱图信息是否完整？PK参数采用何种软件，如何计算？是否符合等效性评价标准？是否存在其他问题？常见的主要问题：受试者入排标准执行不严格受试者/患者管理（合并用药）饮食管理不严格周期间效应参比制剂选择不合理数据剔除或受试者脱落不合理分批给药釆血采样点设置不合理给药采血时间偏离方法学验证不充分生物样本分析质量控制不严格生物样本分析方法不合理复
8、测原因或数据采纳不合理 制剂本身因素（原辅料、处方、工艺）3、药物临床试验数据核査要点及规范性要求3.1药物临床试验数据核查内容-样本检测（1）仪器设备关键实验设备、仪器应有相关运行、维护、维修记录，且时间与原始报告记录 情况吻合。检测用仪器是否开启稽查轨迹，轨迹有无时间逻辑性问题（修改电脑时间、进 样时间间隔不当）。（2）生物样本检测实验过程完整的原始记录（包括实验单位、人员、日期、条件及实验结果等），时间、数据吻合。生物样本分析方法学确证的原始数据与总结报告一致。核查血药浓度数据与对应标准曲线计算的一致性；现场重新计算用以核实试验 数据的真实性。（3）生物样本管理生物样本有接收、入库、存放
9、、出库的原始记录，且记录完整（含样本标识、数量、来源、转运方式和条件、到达日期和到达时样本状态等信息）。贮存的生物样本有领取、存入的原始记录。在规定期限内，该项目保存的生物样本留样及其原始记录；核查留存生物样本 的实际数量及记录的原始性。图谱溯源图谱上的文件编码与受试者生物样本编码的对应关系能追溯源。所有纸质图谱包含完整的信息（样品编号、进样时间、峰高/峰面积、血药浓度 等）。核查未知样本、方法学验证样本及随行标准曲线、QC样本的图谱，并在源计算 机溯源，核对其与工作站电子图谱的一致性。核查未知样本、随行标曲、 QC 样本图谱其进样/采集时间与文件编码顺序、试验时间顺序的对应一致性。纸质图谱数
10、据与总结报告一致性。（5） 其他核査并记录影响Cmax、AUC等BE评价数据的手动积分图谱。复测生物样本应有复测数量、复测原因、采用数据的说明。血药浓度/药代动力学/生物等效性的分析计算数据及结果在相应的软件上可 重现，且与总结报告一致。3.2药物临床试验数据核査案例-检测部分（1）分析测试系统无稽查轨迹：生物样本分析测试仪器在本研究期间无稽查轨 迹和工作日志，可随意修改或删除数据而不留记录。（2）修改调换试验数据：报告数据与原始记录数据不一致，如基质效应数据 与源图谱数据计算结果不一致，原始记录中第四批标准曲线数据与图谱不一致; 8名受试者多个时间点样品编号与对应的图谱中的文件名编码从小到大
11、的顺序 颠倒，原始记录和总结报告均未体现原因。（3）瞒报修改试验数据：检测原始记录本中的记录与稽查轨迹记录不符，方 法学验证及生物样本测试的稽查轨迹中均多处出现分析测试系统日期反复更 改、重复检测后用同一文件名命名并覆盖原有图谱，报告中仅提交其中一次文 件的情况。如: 2012年8月24日将系统日期调整为2012年8月16日，重新分析了全 部4号和5号受试者的样本，其中4号受试者全部生物样本分析了 3次，5号受 试者全部生物样本分析了 2次，最后报告只显示了最后一次的分析结果。（4）原始记录缺失：生物样本接收记录缺少样本标识、数量、转运方式和条 件、样本状态等信息；贮存的生物样本无领取、存入的
12、原始记录；生物样本检 测原始实验记录中缺少每批次实验条件和过程、实验结果等信息的记录。（5）分析测试过程不完整：分析测试的关键实验设备、仪器没有相关维护记录; 仪器使用记录不完整，缺少检测样品名称、数量等关键信息。3.3 临床样本分析的规范要求（1）电子数据管理 原始电子数据与报告的一致性归档数据（光盘）是否包括所有相关数据失败分析批，样本重分析 的数据平衡仪器样品稽査轨迹数据备份，保存流程数据修改等（2）生物样本的管理生物样本采集，储存，转移，运输转移过程中的温控记录生物样本有接收，入库，存放的原始记录，且记录完整，储存的生物样本有领取，存入原始记录样本归档，销毁（3）实验记录的真实完整性生
13、物样本检测实验有原始记录且记录完整辅助记录是否与试验记录一致。生物样本分析方法学确证的原始数据与总结报告一致血药浓度数据与对应标准曲线计算的一致性（4）仪器设备管理产生数据的设备和仪器应有定期维护维修记录与项目相关仪器设备的验证日常使用需有使用日志；计算机和工作站的稽查系统（5）分析测试图谱的可溯源性图谱上的文件编码/测试样本编码与受试者生物样本编码的对应关系能够溯源；纸质图谱包含完整的信息（进样时间，峰面积，血药浓度等）未知样本，标准曲线，QC样本的图谱，核对与原始电子图谱的一致性检查未知样本，随行标曲，QC样本图谱其进样/采集时间与实验时间顺序对应一致纸质图谱数据与总结报告一致性（6）样本
14、重分析 样品重复分析原因，报告值选择 样本重分析SOP和实际操作是否一致与重分析相关实验记录ISR重分析，以及结果检查方法学验证方法是否与样本分析是否一致稳定性建立涵盖整个实验过程稳定性实验是否规范残留测试内标选择，基质效应（8）未使用的电子数据所有仪器上的数据应该有说明不允许预打样本，标曲，质控方法开发数据的保存，及实验记录归档光盘包括项目产生的所有数据数据不得删除或改动4、省院复核检验4.1、复核检验程序（1）沟通咨询需要由我院复核，一般需与相关业务科室沟通，预先审核药学研究内容，同 时确定具体的复核方案；然后签订技术服务合同（包括复核项目、完成时间等）。（2）收取样品委托单位携带介绍信、申请委托函、修改完善的全套完整的技术资料；参 比制剂1批和自制制剂3批（样品数量根据复核项目确定）送样复核检验。按照药品检验机构质量管理体系的系列工作程序进行收检，在登记、编号 并录入系统后下发至检验实验室，开启复核检验程序4.2、复核检验技术指南各项目内容说明及实例xxx（品名）复核报告一、摘要（600字以内） 根据所评价品种，进行综合阐述，国内外现状，取得批件的时间，生产质量情 况
