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1、心衰患者贫血管理：有所为，有所不为监测血红蛋白水平，消除诱因，启动治疗血红蛋白水平与靶目标值尚需探索关于心衰患者贫血的发病率，现有文献从7%50% 均有，之所以形成这样显著差异的一个重要原因就是贫血的诊断标准不同。WHO 对贫血的定义为：成年男性血红蛋白（Hb） 130 g/L，绝经前女性Hb 120 g/L。而美国肾脏基金会对贫血的定义为：成年男性和绝经前女性的血红蛋白 120 g/L。左室功能不全的研究数据分析显示，当贫血定义为红细胞比容 39%（相当于Hb为130 g/L）时，贫血的患病率为22%，而当贫血定义为红细胞比容 35%（相当于Hb 为120 g/L）时，贫血的患病率只有4%。
2、另外，患者的因素也会影响到贫血的患病率。心衰患者中NYHA 分级越高、肾功能不全越严重的贫血患病率越高，且老年人、女性和非洲裔美国人的贫血患病率更高。但有报道指出收缩型和舒张型心功能不全患者贫血的患病率相等。致病原因 复杂、多变促炎症反应状态心衰的发生与大量促炎细胞因子增加有关，包括肿瘤坏死因子（TNF）、白介素-1（IL-1）和白介素-6（IL-6）。这种促炎症反应状态通过一系列机制引起贫血，包括抑制肾脏分泌促红细胞生成素（EPO），削弱骨髓对EPO 的反应性，减少Hb 生成时铁的生物利用度。IL-6 可以增加肝脏表达肝脏抗菌多肽，导致胃肠道铁的吸收减少，进一步减少铁的生物利用度。促炎细胞因
3、子与Hb 水平成反比关系，进一步证实了促炎症反应状态在心衰患者中具有促贫血的作用。造血原料缺乏维生素B12 和硫胺素缺乏可导致贫血，但这只是少数心衰患者的贫血原因。由于营养不良或胃肠道丢失，心衰患者容易出现铁缺乏，特别是那些因缺血性心脏病需长期服用阿司匹林的患者。心衰患者铁缺乏的发生率为4%21%。但是，详细评估铁动态平衡的研究仍不多。尽管铁在骨髓中的储存量很低，但是其正常的铁蛋白水平仍可反映正常的全身铁含量。这在部分慢性病致贫血的患者身上亦可看到类似的情况。原因可能和铁从骨髓转移并存留于其他网状内皮组织有关。直接的机制是各种促炎细胞因子促进铁蛋白生成增加，铁吸收增加，吞噬红细胞作用增加和巨噬
4、细胞释放铁减少的结果。营养性铁缺乏和胃肠道铁丢失在心衰伴贫血的患者中的作用仍需进一步研究。药物影响血管紧张素可减少肾血流量导致EPO 水平增加。对血管紧张素及其受体起抑制作用的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）可减少EPO 水平，导致Hb 水平轻微下降。而且，ACEI 可阻止N- 乙酰- 丝氨酰- 天冬氨酰- 赖氨酰- 脯氨酸降解，后者为一种抑制造血干细胞增值的抑制剂，可导致贫血。ACEI 或ARB 的应用可能导致或加重贫血。肾功能受损肾功能不全患者贫血的主要原因为EPO 的生成减少。中重度肾功能不全患者（肾小球滤过率60 ml/min）常发生贫血，20%40%
5、 的心衰患者合并中重度肾功能不全。与无贫血的心衰患者相比，贫血的心衰患者EPO 水平较高，但是通过校正得/ 失EPO 比值后，心衰患者显示出不相称的低EPO 水平，提示贫血的心衰患者肾脏产生EPO 减少。血液稀释血液稀释对心衰患者的贫血加重起了一定作用。有较多的研究提示血液稀释是作为近半数心衰患者的病因。治疗收益 尚需更多循证医学证实 铁剂治疗Bolger 等对16 例心衰伴贫血的患者进行了1217d的静脉注射铁剂治疗，并随访了926d。患者的Hb 平均水平上升，NYHA 分级、明尼苏达心衰生活质量问卷（MLHFQ）评分和6 min 步行试验均得到改善。Toblli 等对40 例心衰伴贫血患者
6、进行了随机、双盲、安慰剂对照研究。患者接受静脉注射铁剂或生理盐水治疗了5周。6 个月后，铁剂治疗组Hb水平显著增加，肌酐清除率和MLHFQ 评分均有改善，C 反应蛋白和N 端脑利钠肽前体下降，LVEF 和6 min 步行距离均增加。心衰患者的蔗糖铁试验是随机、开放、单盲研究，入组贫血和非贫血35 例患者，全部患者都有铁剂缺乏。患者随机以2 ：1 的比例分配到蔗糖铁治疗组（静脉注射蔗糖铁16周）或对照组。跟前两个研究结果不同，蔗糖铁治疗并没有使Hb 水平增加，但最大摄氧量（VO2max）和踏车试验均有改善的趋势，NYHA 分级和患者整体评价也明显改善。这一系列小型研究，虽然欠缺权威性，但研究结果
7、很瞩目。即将完成的心衰合并贫血患者补铁试验（Irond-HF）或许能提供更多信息。 促红细胞生成药补充EPO 可改善症状与功能 第一个研究是非盲、无对照研究，在26 例患严重持续心衰并贫血的患者中进行。患者接受皮下注射EPO 和铁剂连续7.25.5 个月。结果显示，与治疗前相比，患者的Hb 由102 g/L 增至121 g/L，NYHA 分级和LVEF 均得到提高，同时利尿剂的使用剂量和住院时间均减少。接着研究者又开展了一个随机、开放性标记的研究，入选了32例伴有贫血且NYHA 级的心衰患者。患者接受皮下注射EPO 和静脉注射铁剂或者常规护理。接受EPO 和铁剂治疗的患者Hb 水平从103 g
8、/L 增至129 g/L， 同时NYHA 分级和LVEF 得到均得到提高，并且利尿剂的使用剂量也减少。Mancini 等开展的单盲研究入组26 例心衰伴贫血的患者，NYHA 级， 接受EPO和口服铁剂与叶酸治疗或接受安慰剂治疗。治疗组的患者Hb从110 g/L 增至143 g/L， 并且VO2max、6 min 步行试验和MLHFQ 均得到改善。在这些非对照的小型研究之后，一系列随机、双盲、安慰剂对照的研究也已经完成。Palazzuoli 等进行EPO 和铁剂或者安慰剂和铁剂的双盲研究，入组了51 例心衰伴贫血的患者。12 个月后，治疗组的Hb 水平和LVEF 值均更加, 左室大小、左室容积、
9、左室最大容量、肺动脉压力和BNP 水平均下降。Ponikowski 等把41 例患者随机分为EPO 和安慰剂组，治疗26 周。所有入组患者均符合心衰伴贫血且VO2max 峰 16ml/kg/min。结果，EPO 组平均Hb 水平明显增高（从118 g/L增至139 g/L）， 但是VO2max峰、运动耐量、堪萨斯市心肌病变问卷（KCCQ）评分或MLHFQ 评分无明显的改变。Van Veldhuisen 等把患者随机分为3 组，第一组按体重剂量每2 周给予EPO，第二组按混合剂量每2 周给予EPO，第三组给予安慰剂，各组持续26周。给予EPO 治疗的患者Hb水平均有增高且KCCQ 评分均有改善，
10、但LVEF、NYHA 分级、MLHFQ 评分、6 min 步行试验或PGA 评分未见明显改善。目前，评估EPO 在心衰中作用的最大研究是STAMINAHeFT。该研究入组患者满足NYHA 级、LVEF 40%、血清肌酐 3 mg/dl 和Hb90125 g/L。患者被随机分为EPO 组或安慰剂组。27 周后，EPO 组的患者Hb 有所增高，但是踏车试验、NYHA 分级或MLHFQ 评分均未见改善。慢性肾脏病患者补充EPO需谨慎 有研究提到使用EPO治疗会增加慢性肾功能不全患者的潜在风险，但入组的这些患者均不是心衰患者。重组人肾EPO 治疗早期贫血降低。CREATE 研究中，603 例肾功能不全
11、合并贫血的患者被随机分为两组，一组为使用 重组人肾EPO 治疗至Hb 正常（从130 g/L 增至150 g/L）， 另一组为Hb 降至 105 g/L。在试图使Hb 水平正常化的治疗组里死亡率的相关风险增加了35%。在CHOIR 研究中，1432例合并慢性肾功能不全和贫血的患者被随机分为两组，一组接受一定剂量的 重组人肾EPO 使Hb 水平达到135 g/L，另一组接受一定剂量的 重组人肾EPO 使Hb 水平达到113 g/L。结果显示，Hb 水平更高组死亡终点增加了34%，包括心肌梗死、心衰和卒中的住院。基于此，2007 年11 月，FDA 对所有EPO 在慢性肾病并贫血患者的应用的处方信
12、息中发出“黑框警告”。这个警告推荐了可缓慢增加Hb 浓度至不需输血的最低水平的最低合理剂量，从而预防严重的心血管和动静脉血栓栓塞事件。最近热点是关于EPO 在慢性肾病患者中的风险。但是，应注意在CREATE 和CHOIR研究中，只有少部分入组患者有心衰。这些结果是否可以延伸到心衰患者仍不明确。在心衰患者中应用 促红血球生成素降低不良事件试验是一项多中心、随机研究，入组3400 例心衰合并贫血的患者，期待该研究的早日公布。指南推荐 抗贫血并非常规治疗 “2008 年ESC 心衰指南”指出，贫血可能通过对心肌功能的不利影响、对神经激素系统的激活、对肾功能的危害和促进循环衰竭使心衰的病理生理情况加重
13、。但是，该指南指出，纠正贫血尚未确定为心衰的常规治疗。不推荐单纯的输血去治疗心衰患者的慢性贫血。在可能的治疗中， 推荐使用EPO，通常合并铁剂来增加红细胞生成的疗法尚未被证实。2009 年“ACC/AHA 心衰指南”指出，一些研究证实心衰合并贫血的患者预后不良，但尚不清楚贫血究竟是导致生存率下降的直接原因还是更多严重疾病所致的共同结果。一些小型研究得出在轻度贫血的心衰患者使用EPO 和铁剂可获益，但也可能会增加血栓栓塞性事件。当前，临床医生要明确心衰患者的抗贫血治疗尚不是相关指南推荐的常规策略。每年检测所有心衰患者的Hb 水平，并评估营养不良和其他可纠正的贫血是合理的。在心衰合并慢性肾脏病的患者中，可以考虑使用EPO 治疗。最近全国肾脏基金会指南推荐，对于中重度慢性肾脏病患者，应用EPO和铁剂治疗以使Hb 水平保持在110 g/L 以上。
