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1、四、非线性回归法Method of nonlinear regression)在药物动力学中，血药浓度与时间的关系常常不是直线而是曲线，符合指数函数或抛物线等，如一室模型静脉注射即属指数函数C = C e-kt ,通常转化为对数形式 0loC = J + IOC。，以logC对t进行线性回归求出k值。但此法不尽合理，因这是logC2.3 0 3 0与t之间最小二乘，而不是C与t之间最小二乘。故提出非线性回归法，此法所得结果更为 准确，但其计算复杂，工作量大，必须采用电子计算机才能完成运算。非线性回归一般采用高斯-牛顿（Gauss-Newton）迭代法。迭代法是用某个固定公式反 复地计算，用以校
2、正方程所得根的近似值，使之逐步精确化，最后得到的精度要求的结果。 一般非线性参数的确定，通常采用逐次逼近的方法，即逐次“线性化”的方法。设某药在体内的模型中待定参数a1，a，a3，a，求得隔室中药时关系的函数式为: 13mC = f(t, a/ a， a3，,am)其中t是单个变量，t = （ t1, t，t3，t），今有n组实验观测值（tk，Ck） k = 1，2,n,13nk k在最小二乘意义下确定m个参数a1, a2，a3，a。下面介绍一般解法。13m1. 先给ai（i = 1,2,-m）一个初始值，记为a,（0），并记初值与真值之差A .（未知），这时 有a = a（）+ Ai ii若
3、知 A 则可求 ai， iif（tk，a1，a,在a ()附近作Taylor级数展开并略去A的二次以上各项得iidf dfdfa ) f + A +k0A + + k0Am k 0da1 da2Qam12m式中 f = f (t ,a(o),a(o),a(0)k0 k 12 mt=tka = a(0)dai11a = am m(0)当ai（0）给定时，人0也均可由t算得。 da2. 列出正规方程（线性方程组），若参数为4个即m = 4,则应列出以下方程bA+ bA+ bA+ bA= B11 1 12 2 13 3 14 4 1bA+ bA+ bA+ bA= B2112222332442bA+
4、bA+ bA+ bA= B3113223333443bA+ bA+ bA+ bA= B4114224334444各方程前面的系数b.(i, j = 1,2,m)和B,可以用以下公式求出ijibijBik=1kO daidan df=Z賂(Cdakk =1 daik0上述方程组，用高斯消元法求解A，继而算出a值。ii3. 将算得之a作为初值，重复上述步骤1, 2,反复迭代和修正直至IA I小于允许误差ii或符合残差平方和的要求。残差平方和也是检查计算是否达到要求的重要指标，残差平方和nSUM = Z f (t ,a ,a，a ) - C 2k 1 2 m kk=1上述迭代手续，解方程组，工作量很大，若编制工作程序，用电子计算机就能很方便地 完成。计算程序框图如下：上述高斯-牛顿迭代法对于初始值依赖高，常先用残数法求出初始值。若初始值偏离真 值太远，往往迭代数次后又发散，故现在又发展了 Maquart法和单纯形法。
