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1、第十二章 子宫与阴道内给药新剂型第二节 子宫内给药系统一、概述宫内节育器(Intrautering Device，简称IUD)是一种安全、有效、简便的避孕工具，一次放置，能长期避孕，取出后可很快恢复生育能力，深受广大育龄妇女的欢迎。使用非常广泛。我国人口众多，采用IUD避孕数约占需要节育妇女数的一半，根据1991年统计，以IUD作为避孕措施的妇女已达7500万人，占世界应用人口的89，对控制我国人口增长起了重要作用。IUD的发展，可追溯至几千年前古埃及时代。当时人们为了防止骆驼在沙漠长途旅行时受孕，用小石块放进骆驼子官腔内达到避孕。IUD作为人类避孕工具，最早于1886年Lancet报道了纠正
2、后倾子宫使用的有杆子宫托具有避孕作用。1909年波兰Richard等用蚕肠线放人人体子宫腔达到避孕。1928年德国Grafenberg用蚕肠线在中间打结、做成六角形的IUD。由于此IUD过于柔软，于是又用几股蚕肠线制成直径20mm的蚕肠线环，这是世界上第一个环状IUD。1930年英国Sunkol制成橡胶与弹性金属避孕叉。1950年日本Konda和Ishihama成功地使用尼龙及聚乙烯制造的IUD，引起世界人口委员会的重视。我国自1959年起推广不锈钢圆环。Lippes于1962年用聚氯乙烯及硫酸钡制备了蛇型IUD，除中国外，在世界各地应用非常广泛。我国于1963年由广东设计，用高压聚乙烯和硫酸
3、钡制成节育花IUD，上端有三叶，富有弹性，可按官腔形状或重叠或散开，下端合成柄，有尼龙尾丝2根，其形状类似官腔的三角形。1967年美国Zipper和Tanum设计研制了T形聚乙烯IUD。它最能适应宫腔形状和大小，能减少肌肉扩张和内膜的受压，从而减少了如疼痛、出血和排出等副作用。然而由于其表面积较小，故其妊娠率高达18。尽管如此，T形IUD是第一代IUD惰性IUD发展到最成熟的阶段，在世界各地广泛使用。随着医学科学的不断发展，IUD无论在构形、材料方面还是提高避孕率、降低不良反应方面都随第二代生物活性IUD的推出而不断有所进步。1968年Tanum和Zipper将铜丝绕在T形骨架的纵臂上，铜丝表
4、面积为30mm2，临床应用1年，其妊娠率降至5。这一结果极大地鼓舞了研究人员。这说明铜的表面积与避孕效果存在肯定的关系。后来制成不同表面积的带铜IUD。二、含药IUD第二代生物活性IUD除了释放铜的IUD以外，最常用的便是释放孕激素的IUD。正常发育的分泌期子宫内膜有赖于雌激素、孕激素的作用，任何种激素过多或不足。都可以导致内膜的发育异常。宫腔内只要有极少量的孕激素，就可直接对子宫内膜起局部作用，使子宫内膜腺体萎缩，间质发生蜕膜反应。子宫液中的孕激素，可以影响胚泡的代谢，这些内膜的变化都不利于胚泡的着床和营养环境。另外还可产生生化物质的变化。但目前一般认为IUD的作用是局部的，不影响下丘脑及垂
5、体。释放甾体激素的IUD就是依据这一理论设计的。甾体激素中以孕激素应用最多。其他还有释放止血药的IUD。(一) 种类与结构（1）含孕酮IUD 美国A1sa公司推出于1976年被FDA批准的孕酮植入器，子宫孕酮系统(UPS)或孕酮植入子宫治疗系统(UTS)。该给药系统为T形。采用EVA材料制成，其横臂为支架，纵臂内灌装药物和载体的混合物。其优点有：a.孕酮是一种内源性激素，在人体发生反应的有效剂量大，故非常安全。b.在靶组织子宫内只需极低浓度就可显示其避孕功效，且可被子宫等许多组织（包括内膜细胞）迅速分解而失活，故可避免全身作用；c.由于不影响人体下丘脑垂件卵巢性轴，故不影响受试妇女的排卵和正常
6、的月经周期；d.如将IUD取出能很快恢复生育能力，具有生育可逆的特点。我国有人设计研制了钥匙型IUDL，每天释放孕酮50g，使用期1年。（2）含左炔诺孕酮(LNG-IUD) 虽然已经证实使用孕酮IUD后妇女经血量能减少，避孕率较高，但是由于受其载药量的限制，有效期较短。为此研究用孕激素中生物活性更强，且更加长效的LNG来代替孕酮。世界卫生组织组织研制了含10mgLNGIUD，日释放量为2g。世界人口委员会组织研制了两种IUD：一种含43mg LNG，日释放量为20g；另种含56mgLNG，日释放量为30g。我国研制了日释放量2g、4g、10gLNG的钥匙形IUD。此外还有菱形IUD和改进形To
7、va T等均释放LNG。国内外的临床研究表明此类IUD的避孕效果和副作用与释药速率有关，释放速率低者(如日释放2g和4g LNG)宫外孕发生率较高，而释放速率高者(对中国妇女来说，如日释放15Pg及以上者)，闭经率又较高，为此有研究表明，日释放10g LNG比较适合中国妇女使用。（3）含止血药的IUD 月经增多、经间点滴出血是 IUD的主要副反应,也是影响继续使用IUD的主要原因之一。据统计，约有5一l0的妇女使用IUD后在1年内因出血和疼痛取出IUD。使用惰性IUD的妇女经血量约增加2倍，使用含铜IUD的经血量增加和淋漓出血较多，使用含LNG的IUD的妇女比带环前经血量减少40一50，但经期
8、延长和经期之间点滴出血。出血的原因主要涉及带器后子宫局部 PGs合成异常、纤维蛋白溶解活性增强和子宫内膜血管变化三个方面。1机械性摩擦或压迫性坏死使子宫内膜发生炎症或溃疡 ; 2子宫内膜纤溶活性增强与前列腺素释放 ;3子宫内膜溶酶体及相关酶活性改变。对放置 IU D后引起的子宫出血 ,临床上一般采用止血、消炎和更换IU D的治疗方法。止血治疗主要采用前列腺素合成酶抑制剂 ,常用消炎痛片剂 ,但因其副反应较重而使其使用受到一定限制。为此一些研究者在IUD中加入具止血作用的药物，试图减少此副作用，已有以下几种IUD在研制:含6氨基己酸的IUD：带器妇女在月经期间如每日口服5氨基己酸，对减少月经血量
9、有显著效果，而含6氨基己酸的IUD使用后，月经量没有增加。含止血环酸的IUD：国际生殖研究院研制了释放抗纤溶药物止血环酸IUD。临床试验结果表明，含药IUD的有效期很短，目前还在研究中。含前列腺合成酶抑制剂的IuD：世界卫生组织临床研究合作中心将吲跺美辛故入IUD来治疗月经过多，效果很好。国内山东、上海等地将吲垛美辛加入医用加成型硅橡胶中制成缓释药棒或药管，测定释药速率后，再装在铜T或铜V IUD上，这种IUD能减少经血量，较好地克服使用IUD以后的出血副作用问题。释放戊烷脒的IUD：释放纤溶酶(前列腺素合成酶和蛋白酶)抑制剂止血环酸、吲跺美辛或两者联合使用的IUD，可以减少IUD的出血问题，
10、但其有效期较短尚不能在临床上广泛使用。(二) 膜材料的选择在含药IUD中，对药物起控释作用的贮药管多采用聚合物制成，这些聚合物必须具备良好的机械强度和一定的弹性，使IUD在放置时受外力曲折而不易折断且能恢复原形。聚合物材料还必须有良好的稳定性，尤其长期在体内环境中使用，不易老化。要求此聚合物具有良好的生物相容性，不排异，具有良好的生理惰性，对机体无毒性，无刺激性。除此之外，此类聚合物还必须对所含药物具备一定的通透性，使制得IUD具适宜的释药速率。目前常用的膜材料主要有乙烯醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。在制备含药IUD的过程中要选择对某种药物具适宜通透性的聚合物材料，可将受试材料拉制成释药管，取适宜
11、长度管子，内装填药物(或与载体的混悬液)，封口后测定此药管的释药速率。另种方法可通过测定相关释药参数的方法来进一步研究药物在聚合物中的通透性、为正确选择膜材料提供依据。(三) 药物体外释药评价设计适宜的体外药物释放试验系统是发展和评价含药IUD的一项重要而又困难的工作。必须仔细精确地控制许多因素，如药物分析测定方法的灵敏度、“漏槽”状态的维持、取样重现性、释放介质的体积及体系的温度等。常用的体外药物释放试验系统有四种：（1）连续流动法：试验的模体材料置于经恒温水浴保温在37的流动的蒸馏水、等渗盐水或3牛血清白蛋白等渗溶液中，可以调节释放介质的流速以模拟各种体液的体内吸收速率。间隔一定时间，取样
12、进行分析或测定模体材料中的残留药量。随着释放介质流速增大，模体材料释药速率也增大，最后达到一个稳定值。这个稳定值代表了药物分子能够通过模体与溶液界面的最大速率。现将孕酮混悬于低相对分子质量的聚乙烯、制成骨架型给药系统。但由于甾体药物水溶性很小，每天需大量释放介质以达到药物的“漏槽”状态。并且由于释放液中药物浓度很低，往往给分析测定带来困难。（2）恒温旋转法：为了在尽可能短的时间内可靠地测定给药系统的释药速率，并能够直接测定释放介质中的药物浓度，Chien等设计了一种较为简单的恒速旋转释药装置。在一个夹层释放他中故人释放介质，夹层中通流动的恒温水使释放介质保持一定温度。用本法进行释药速率的测定仅
13、需150ml释放介质，井能达到充分搅拌以维持完好的“漏槽”状态，释放池的灵敏度足够大能够以每小时或每天来测定释放介质的药物浓度。（3）水平振荡法：将T形IUD置于50ml带塞三角瓶中IUD的一端用棉线悬挂在瓶塞上，瓶内放人50mL蒸馏水。然后置于恒温水浴中水平振荡24小时取出释药器，测定释放液含量，释药器放入另一50m1蒸馏水中继续释放。结果发现该给药系统经过开始一局左右的快速释药(称突破效应，此乃管壁内储留药物释放所致)以后，释药便到达零级动力学，在实验的50天内均很乎稳。本法优点为装置简便，丛可同时进行多份样品的释药，但是搅拌不够充分是其缺点。（4）电磁搅拌法：在50m1容量瓶中，加蒸馏水
14、至刻度，放人测试的给药系统，给药系统尾部用丝线悬吊于瓶塞上，量瓶内放一磁性物质旋转棒。此量瓶置一带夹层的恒温水浴中，夹层中通人37水，此水浴放在磁搅拌器上即成。促二和彦等采用本法和水平振荡法研究了孕酮IUD的释药规律，认为两法所得结果能很好符合。(四) 药物体内释放评价 控释给药系统在体内的释药行为往往是人们非常关注的问题。要直接测定给药系统在体内释放量是困难的故常采用测定给药系统体内释药后剩余药量的方法来间接测定体内释药量。如含孕酮IUD在家免体内的释放，可用手术方法(每批3只)将精密称定装药量的IUD药管，缝合固定在子宫角。每经过一定天数之后处死一批动物，取出子宫内的IUD。将其拭净，溶解
15、于环己烷中，过滤，取滤液经适当稀释后，用紫外分光光度法，在波长232nm处测定吸收值，即可得到剩余药量。剩余药量与初始装药量之差即为某一释放天数的实际释药量。第三节 阴道内给药系统一、 概述从本世纪20年代起，发现好几种染料和生理活性物质，尤其是甾体激素能被阴道吸收。如孕酮制成栓剂可被阴道粘膜吸收起效，而若口服则无生物活性。美国Mishell等在70年代首先研究了释放甲地孕酮的阴道环，该环由醋酸甲地孕酮与硅橡胶混合制成在阴道内释放较大剂量药物，能抑制排卵并能引起子宫内膜组织学变化。此后美国人口理事会、世界卫生组织等连续取得新的进展，他们大多采用硅橡胶释放不同的药物，如炔诺酮、左块诺孕酮或炔诺酮
16、加雌二醇等不同成分、不同剂量的阴道环。另有一些研究使用氯地孕酮、R2323等药物制成了不同设计和大小的阴道环，另外国外还有使用合成前列腺素衍生物制成控释系统达到流产作用。使用阴道环等给药系统将避孕激素从阴道给药，安全且避孕效果好。妇女可以很容易学会自放自取，自己检查药环放置的位置，而不需要专业人员的帮助。由于阴道环表面光滑、柔软，不会损伤阴道壁，妇女自己取放无需顾虑。这种给药系统可以连续给予一种有效的剂量水平，因而使用者主诉较好。临床研究表明，给药系统在阴道内释放药物，可通过阴道上皮细胞吸收。产生的血清避孕激素水平足以抑制排卵，提高基础体温，并且使子宫内膜产生组织学改变，于是产生避孕作用。但是一旦取出避孕环，避孕激素吸收立即停止，并产生撤退性出血，于是排卵很快恢复，这便是生育调节中的可逆作用。另外避孕激素从阴道吸收
