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1、地中海贫血的防治地中海贫血（Thalassemia）是一组由于珠蛋白基因的缺陷导致珠蛋白合成障碍所引起的遗传性溶血性疾病，以a和b地中海贫血最为常见。主要见于地中海地区、东南亚地区和中国南方等地。全世界7%的人群携带有地中海贫血基因，每年出生的重型地中海贫血患儿约50万，对家庭和社会带来很大的影响。地中海贫血是通过人群干预即可以预防的遗传病之一。通过公众教育，人群筛查，遗传咨询，对可能生育重型地中海贫血患儿的高危夫妇实施产前诊断和选择性流产，避免重型患儿出生是预防地中海贫血的重要措施。一、地中海贫血的分子基础与临床表现：（一）b地中海贫血1. 分子缺陷：b珠蛋白基因簇位于11号染色体（11p1
2、5.5），包括，G，A，基因和2个假基因。b珠蛋白基因的点突变，核苷酸缺失与插入，导致b珠蛋白链的合成减少或完全缺乏。0-地中海贫血：突变导致b 链的合成完全受抑制，无b链生成。b+-地中海贫血：突变导致链的合成部分受抑制，有少量链生成。非典型b地贫：分子缺陷位于珠蛋白基因的启动区或位点控制区（LCR），导致b珠蛋白基因表达受影响。 b地中海贫血基因突变与临床类型：重型b地中海贫血（-thalassemia major）：纯合子：0 /0 ， + /+ 双重杂合子：0/+中间型 (-thalassemia intermedia)：纯合子：+ /+ 双重杂合子：0/+ 合并地中海贫血等 轻型 (
3、-thalassemia minor)：杂合子+ , 0, 等。2. 病理生理：当链减少，多余的链与链结合成为 Hb F（22），使Hb F增高。Hb F氧的亲和力高，使组织缺氧。多余的链沉积在幼红细胞和红细胞中形成包涵体，包涵体附着于红细胞膜使其变僵硬：幼红细胞在骨髓内被破坏，导致无效造血(ineffective erythropoiesis)，而红细胞在通过外周血微循环时被破坏。 贫血和缺氧使红细胞生成素增加，导致骨髓造血增加，引起骨骼改变，导致特殊面容。贫血使肠道对铁的吸收增加，而反复输血使大量的铁在组织贮存。3. 临床表现：（1）重型b地中海贫血：生后3-6个月出现症状，呈慢性进行性贫
4、血，苍白，黄疸，肝脾肿大，特殊面容，生长发育障碍，容易合并感染。并发症：含铁血黄素沉着症，心力衰竭等。（2）轻型b地中海贫血：无症状或轻度贫血（Hb 90-100g/L)，脾轻度肿大，Hb A轻度升高，MCV 50-60 fl。（3）中间型b地中海贫血：于幼童期出现症状，轻度至中度贫血，肝脾轻或中度肿大，生长发育障碍较轻，骨骼改变较轻。依据病情给予输血和去铁治疗。（二）地中海贫血1. 分子缺陷：珠蛋白基因簇位于16号染色体短臂上（16pter-p13.3），包括，2，1，基因及3个假基因。地中海贫血的分子基础主要是珠蛋白基因簇大片段或小片段的缺失、小片段核苷酸的插入或碱基替代等。0地中海贫血（
5、-地中海贫血 1）：1条染色体上的2个 基因缺失导致链的合成完全受抑制，无链生成。基因型：-/ ，包括东南亚缺失型、泰国缺失型-地中海贫血等。+ 地中海贫血（-地中海贫血 2）：1条染色体上的1个 基因缺失，尚能合成少量链。基因型：- / ，包括- 3.7, - 4.2缺失型-地中海贫血2等。非缺失型地中海贫血：包括导致基因功能丧失的小片段核苷酸的缺失，插入或碱基替代。如Hb CS，Hb QS等。2. 地中海贫血突变与临床类型：静止型(silent carrier )： - / ， / T 轻型( -thalassemia trait )： - / 中间型( -thalassemia inte
6、rmedia，Hb H 病) ：- /- ，-/ T 重型(Hemoglobin Barts hydrops fetalis)：Hb Barts胎儿水肿综合征）：-/-3. 病理生理：Hb H 病：大量b链过剩聚合成四聚体 (4)，称为Hb H。患者血液中HbH浓度常在30%以下, 故有足够的Hb A可以负担氧的运输。Hb H分子不稳定, 在红细胞内易发生沉淀成为包涵体, 附着于红细胞膜上，影响膜的功能。 含有HbH包涵体的红细胞在微循环受到机械性损伤，在脾脏及单核巨噬系统中被破坏和清除，红细胞寿命缩短，导致慢性溶血性贫血。Hb Barts胎儿水肿综合征：4个珠蛋白基因全部缺失，完全不能合成链
7、，大量 链聚合成四聚体 （4，Hb Barts ）。 Hb Barts对氧的亲和力很高，造成胎儿严重缺氧。在胎儿早期由于有较多Hb Portland(z2g2)，患有Hb Barts胎儿水肿综合征的胎儿因而可存活至妊娠晚期。但此时Hb Portland逐渐减少, 大量的Hb Barts 导致胎儿严重缺氧，在妊娠晚期窒息成死胎，或生后不久死亡。4. 临床表现：（1）静止型地中海贫血：无症状，血象正常，Hb正常，出生时脐血Hb Barts可达1%-2%。（2） 轻型地中海贫血：无症状, 成人Hb正常或轻度下降，MCV 60-70fl, MCH下降，RBC形态改变，内有包涵体， 出生时脐血Hb Ba
8、rts可达3%-14%（3）Hb H 病：轻度至中度贫血，黄疸，肝脾肿大，合并感染或服用氧化性药物可致急性溶血。一般不需要输血。血红蛋白分析：Hb H 2-44% ，微量Hb Barts，出生时脐血Hb Barts可达25%。（4）Hb Barts胎儿水肿综合征：大多于妊娠30-40周流产、死胎或生后数小时死亡，少数可存活至生后数天。临床体征: 皮肤苍白，轻度黄疸，全身重度水肿、腹部膨隆，肝脾肿大，腹水，胸水，可有四肢和外生殖器畸形，尿道下裂，隐睾等，胎盘巨大。血红蛋白电泳：80%-90%为 Hb Barts。不等量的Hb Potland (10%-29%)，微量Hb H，没有Hb A，Hb
9、A2及Hb F。二、地中海贫血的实验室诊断：1. 血常规与外周血涂片：血常规示小细胞低色素性贫血，Hb 水平正常或降低，MCV80 fl, MCH 28 pg, MCHC 32%。某些类型的地中海贫血其血常规检测可为正常。外周血涂片：RBC大小不等，中央浅染区扩大，有异型、靶型、点彩RBC、有核RBC等。2. 血红蛋白分析：Hb电泳：醋酸纤维薄膜、琼脂糖凝胶电泳等。 Hb定量分析：琼脂糖凝胶电泳,高效液相（HPLC）或毛细管电泳进行HbF、 Hb A2、Hb A等的定量，是诊断地中海贫血的依据。重要的是实施质量控制。使用质控品，每天进行室内质量控制，并定期参加国内或国外室间质评，确保诊断的质量
10、，避免漏诊或误诊。3. 基因分析： 应用PCR方法及基于PCR技术的各种分子生物学方法，如斑点杂交技术，DNA测序等实施地中海贫血的基因分析。特别要注意罕见和未知的基因突变的检测。三、地中海贫血的治疗1.轻型地中海贫血无需治疗。2.重型b地中海贫血：规律输血，使Hb保持在100g/L以上。规律使用去铁剂。治疗合并症。注意护理，防治感染。3.Hb H病：注意休息和营养，防治感染，必要时给予输血。出现铁负荷时才使用去铁剂。脾脏大时可考虑切除，可改善贫血。出现急性溶血时对症处理。 四、地中海贫血的产前诊断：（一）地中海贫血的预防措施：地中海贫血的预防措施包括公众教育，人群筛查，遗传咨询和产前诊断等。
11、公众教育：通过各种媒体，墙报，书籍等广泛宣传地中海贫血防治知识，使公众知晓并主动参与和自愿接受地中海贫血筛查。专业教育：对医学生，相关医务人员（血液科医师、儿科医师、产科医师、助产士、超声科医师检验人员等）进行地中海贫血防治专业知识和技能的培训，规范和有效地进行地中海贫血防治工作。人群筛查：包括大规模筛查，和特定人群的筛查，如新生儿，青少年，婚前育龄青年，孕前和孕期夫妇等筛查。应用血常规，血红蛋白分析等进行地中海贫血筛查，进而应用基因分析确诊，检出地携带者或病人，及可能生育重型地中海贫血患儿的高危夫妇。遗传咨询：凡生育过重型b地中海贫血患儿、Hb Barts 胎儿水肿综合征及Hb H病患儿的夫
12、妇；可疑或确诊为和地中海贫血携带者的夫妇；家族中有重型地中海贫血患儿、Hb Barts胎儿水肿综合征病史等；均应进行遗传咨询。产前诊断：对高危夫妇于怀孕后实施胎儿产前诊断，确定胎儿是否遗传了父母的基因突变，并决定妊娠结局。（二）产前诊断：产前诊断是预防地中海贫血的重要措施，包括胎儿取材和实验室诊断。通过产前诊断，避免生育重型地中海贫血患儿。产前诊断由经专业培训的医技人员实施。1.知情同意：向孕妇和家属作必要的解释，告知产前诊断的风险，夫妇双方或直系亲属知情选择并签署知情同意书。2.胎儿取材和分离：（1）取材时间：妊娠9-13周： 绒毛膜穿刺抽取绒毛妊娠20-25周：羊膜腔穿刺抽取羊水、 胎儿脐
13、静脉穿刺取胎儿血（2）术前准备：术前检查：血常规、出凝血时间、乙肝两对半、艾滋病和梅毒检测；B超检查：胎儿情况及胚胎种植位置手术器械消毒；测定BPD、FL、HL、胎盘位置、厚度、羊水量，测量穿刺深度；局部皮肤：消毒、麻醉等。手术禁忌：发热，穿刺局部皮肤感染，急性期的疾病，母体状态较差；有较频宫缩或胎动频繁。抢救所需的药品准备等。（3）取材方法： 绒毛活检：在B超引导下，将引导套针经腹壁和子宫壁刺入胎盘，拔出针芯，将活检针经引导套针内送入到胎盘绒毛处。接20ml注射器，然后以10-15ml的负压向外抽吸绒毛组织。拔针后立即观察胎心的情况和胎盘部位有无出血。术中要注意导管插入方向和位置，防止插入羊
14、膜腔。 羊膜腔穿刺：在B超引导下，将穿刺针沿着B超定位的部位或探头穿刺导向槽插入，进行穿刺，取出针蕊，用注射器抽取羊水，弃去开始的2ml羊水，然后换注射器抽取1020ml的羊水，之后插入针蕊，拨出穿刺针。术后再作超声检查，观察胎心、胎盘和羊水情况；术后按压穿刺点2分钟。 脐血管穿刺术B超监测下穿刺针沿导向槽插入，按预先测量的深度进行穿刺；取出针蕊，用5ml注射器抽取脐静脉血12ml，一般不超过2.5 ml；拔针后，注意脐带及胎盘渗血、脐带血肿情况，密切观察胎心情况。（4）胎儿取材术的风险：流产，感染，羊水栓塞，胎儿窘迫，羊水渗漏，宫内污染；脐带损伤；胎儿损伤等。（5）胎儿样本的分离与提取：绒毛
15、分离：绒毛样本经生理盐水洗涤后，在显微镜下分离，除去母体的蜕膜。羊水细胞分离：羊水离心后，观察是否混有母血，尽量除去来自母体的红细胞。DNA提取：使用酚-氯仿抽提法，商业化的试剂盒，或全自动核酸提取仪提取胎儿 DNA，并检测DNA的浓度。3. 胎儿DNA的基因诊断：（1）诊断方法：应用PCR方法及基于PCR技术的各种分子生物学方法进行胎儿DNA地中海贫血基因诊断。与外周血基因诊断不同，胎儿DNA的基因分析还包括胎儿DNA的鉴定。应用荧光PCR，STR片段分析技术等鉴定胎儿是否受到母亲DNA的污染，确保诊断质量。（2）诊断结果：胎儿DNA的分析结果应反复核对，并与夫妇的基因型比较，必要时可做亲子鉴定。胎儿诊断为重型或中间型地中海贫血，告知夫妇，知情同意后，进行选择性终止妊娠。（3
