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1、10-ffiM、障木ma卅时耳画昔洛DBma liw、ssoNSCLC的靶向治疗主要分为三类:1. 针对EGFR突变的酪氨酸激酶抑制剂。2. 针对ALK阳性的小分子激酶抑制剂。3. 针对血管内皮生长因子的单克隆抗体。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂EGFR-TKIsEGFR简介：EGFR是HER/ErbB家族重要成员，它广泛分布于人 体各类组织的细胞膜上，其结构分为胞外区、跨膜区及胞内区，当 EGFR 受体受到相应配体的作用后，可诱导受体形成同型或者异型二聚 体，引起胞外结构发生构象变化，进而激活胞内区酪氨酸激酶，使其 残基磷酸化，进一步激活下游信号通路，如 MARK 通路及 PI3K 通路
2、等，最终导致肿瘤发生一系列生物学行为，如肿瘤的发生发展、增殖、 侵袭及转移等。EGFR 激酶区活化突变是 EGFR-TKI 的最重要的疗效预测因子， EGFR突变主要发生在1821号外显子，其中19号外显子的缺失突变 和 21 号外显子的 L858R 点突变是最常见的 EGFR 突变亚型，占所有 突变类型的 90%，称为 EGFR 基因的敏感突变。EGFR-TKIs的代表药物第一代：吉非替尼、厄洛替尼、埃可替尼 第二代：阿法替尼，达克替尼第三代：AZD9291（ Osimertinib，奥西替尼）、CO-1686(Rociletinib)、HM61713，EGF816、ASP8273、Avit
3、inib第一代药物介绍吉非替尼于 2005 年中国上市，厄洛替尼、埃克替尼分别于 2007 年、2011 年在中国上市。三种靶向药物的疗效相似，但吉非替尼皮疹 的发生率较低。IPASS研究首次证明EGFR突变状态是肺癌患者对吉非替尼疗效的 强预测因子，奠定了肺癌分子靶向治疗的基石。EGFR 突变的肺癌患者接受 EGFR-TKIs 疗效显著优于传统化疗， 一线治疗的中位PFS可达913个月，客观缓解率为60%85%，且 不良反应及生活质量要显著优于化疗。埃克替尼对照培美曲塞联合顺铂方案一线治疗285例EGFR 19/21 突变的IIIb期/IV期肺腺癌患者，ORR及中位PFS显著高于化疗组。(C
4、ONVINCE 研究)埃克替尼显著提高了 NSCLC 脑转移患者的颅内无进展生存时间 (BRAIN, CTONG1201)该研究结果充分证明了对于EGFR突变的 NSCLC脑转移患者，一线应用埃克替尼是推荐的首选治疗方案。-代 EGFR-TKI已成为伴EGFR基因敏感突变阳性晚期非小细胞肺 癌的标准一线治疗。2017ASCO 会议，吴一龙教授的研究( Abstract 8500)被大会 主席推荐。这项 III 期临床试验将靶向治疗与标准化疗进行比较，结果 靶向药物吉非替尼在预防肺癌术后复发上更有效。(接受吉非替尼， 中位复发时间(无疾病生存期)是28.7个月，而接受化疗的患者为18 个月)第二
5、代药物介绍阿法替尼是第二代的靶向治疗药物，是针对ErbB家族的不可逆性 阻滞剂，其可以选择且有效地阻滞 ErbB 家族受体的信号传导以及 ErbB 的磷酸转移。与可逆性的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（如吉非替尼 和厄洛替尼）不同，二代EGFR-TKI能与ErbB受体网络形成共价结合， 不可逆的、完全中断信号传导，从而带来持续且广谱的抗有丝分裂活 性，在一定程度上克服由T790M突变导致的获得性耐药。阿法替尼于2017年被国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准 用于晚期非小细胞肺癌的治疗，适应症如下：1. 既往未接受过表皮生长因子受体（ EGFR ）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗、具有EGFR
6、基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞 肺癌（NSCLC）患者。2. 含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织 学N SCLC患者。与第一代、可逆的EGFR-TKI吉非替尼相比，阿法替尼降低肺癌 进展风险和治疗失败风险达 26%，治疗两年后接受阿法替尼治疗的无 进展患者数是接受吉非替尼治疗的两倍。与第一代、可逆的EGFR-TKI厄洛替尼相比，阿法替尼降低肺鳞 癌患者死亡风险和癌症进展风险达19%。第二代EGFR-TKI细化了 EGFR基因突变不同类型间的疗效差异， 药物疗效似乎比一代药物更优，但在克服获得性耐药上却不尽如人意， 毒副反应更加令人堪忧，其未来能否在一线中取代第一代E
7、GFR-TKI的 地位，仍需拭目以待。除了阿法替尼外，达克替尼（Dacomitinib ）也是第二代EGFR- TKI 中的另一代表性药物。第三代药物介绍 主要介绍奥西替尼奥希替尼是首个获美国FDA批准上市的EGFR-TKI，其适应证为 EGFR-TKIs治疗进展后的EGFR T790M突变的转移性NSCLC患者。2016年2月，欧盟药品局批准奥希替尼上市，适应证为局部晚期 或转移EGFR T790M突变阳性的NSCLC患者。目前，奥希替尼已在 多个国家获批上市。奥希替尼是一种新型的对激活突变型 （EGFR 突变）和耐药突变型 （T790M突变）具有高效选择性的口服EGFR-TKI。奥希替尼甲
8、磺酸盐呈 晶体粉末状，游离碱在模拟胃液（pH值为1.4冲的溶解度为7.2 mg/ml， 在模拟空腹状态肠液（pH值为6.5冲的溶解度为0.2 mg/ml。奥希替 尼的血药浓度中位达峰时间为6 h，半衰期为48 h，而口服清除率为 14.2 L/h。在NCT01802632研究中，奥希替尼的用法为20240 mg，每 天1次。患者的ORR为51%，可评价疗效的T790M突变患者的ORR 为61%，中位PFS为9.6个月。相反，未检测到T790M突变患者的 ORR 为 21%，中位 PFS 为 2.8 个月。提示奥希替尼对携带 EGFR T790M突变的NSCLC患者是非常有效的。患者最常见的不良
9、反应为腹泻、皮疹、恶心和食欲下降。80mg/d的奥希替尼剂量是口期临床研究的推荐剂量。在奥希替尼治疗 T790M 突变阳性的 NSCLC 患者过程中，出现 C797S 突变会使这些患者对奥希替尼产生耐药性。奥希替尼一线治疗 EGFR 敏感突变患者显示出了很好的疗效 （NCT01802632）。奥希替尼对于脑转移患者也具有一定的疗效（AURA）。T790M 突变相关问题EGFR-TKI 耐药机制主要包括： 出现耐药突变，如T790M突变； 旁路激活； 表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化； 下游信号通路激活。50%以上出现一代 TKI 耐药是由于出现了 T790M 突变，即 EGFR20号外显子第7
10、90位点上的苏氨酸被蛋氨酸所取代（T790M ）, 从而增强了 ATP与EGFR-TK结合域的亲和力，导致EGFR-TKI不能有 效阻断信号通路而产生耐药。T790M突变阳性的细胞占所有肿瘤细胞的10%以上时，会加速肿 瘤细胞的增生；T790M突变阳性的细胞占所有肿瘤细胞的25%以上时，则会明显 降低肿瘤细胞对TKI治疗的敏感性。国外研究发现血浆T790M在影像学疾病进展的16周前已经出现; 国内Zheng等发现在一代TKI治疗失败后导致的临床进展前平均2.2 个月可检测出T790M。肺癌患者的外周血中的ctDNA，并不存在于正常细胞中，可用于 检测NSCLC患者中EGFR基因的T790M突变
11、状态。对于血液检测T790M阴性的患者，可再次使用组织标本进行检测， 避免出现假阴性，提高T790M的阳性检出率。不要儀练戦 我很孀務的小分子靶向药物耐药处理共识共识一：EGFR突变型肺癌，建议检测BIM。治疗前应检测EGFR突变型 肺癌的BIM以判断是否出现原发性耐药。共识二：根据分子标志物的个体化管理策略：对EGFR TKI耐药的突变型肺癌，建议再活检明确耐药的具体机制。共识三：区分患者不同的进展方式予以不同治疗方式。如出现局部进展，有增大或出现 12 处新的非靶病灶，没有症状 或症状没有变化，可认为属于癌基因成瘾，此阶段停药可能会出现疾 病暴发进展，因此可以继续靶向治疗联合局部治疗。如出
12、现广泛进展，则可以根据IMPRESS研究的结果，一线耐药进 展后不再给予TKI，而是单用化疗。共识四：根据临床表现的治疗管理策略。缓慢、无痛、无症状的疾病进展的患者可以继续应用最初的药物， 在临床医生感觉继续维持不会获益时再改变治疗方案。ALK小分子激酶抑制剂间变性淋巴瘤激酶（ALK ）阳性的NSCLCALK作为融合致癌基因 于2007年首次被发现。2013年皿期临床试验PROFILE1007证实对既往经治ALK阳性晚 期NSCLC患者，ALK抑制剂克唑替尼二线治疗较标准化疗明显改善生 存及生活质量。2014 年临床试验 PROFILE1014 进一步证实了克唑替尼在一线治 疗中的疗效，与标准
13、化疗相比，显著延长中位PFS及提高ORR。目前推荐ALK阳性晚期NSCLC患者一线使用克唑替尼。克唑替尼的获得性耐药不可避免，其机制仍不明确，且不同耐药机制可出现在同一患者身上。与克唑替尼不同特性的二代、三代 ALK 抑制剂可能因具有潜在的 抗突变性而具有更强的效能。对 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者，二代 ALK 抑制剂 Alectinib 与克 唑替尼相比，使疾病恶化或死亡风险降低 66，中位 PFS 显著延 长,ORR显著提高。抗血管内皮生长因子的单克隆抗体 代表药物：贝伐珠单抗，是目前唯一被批准用于晚期非小细胞肺 癌一线治疗的抗血管生成制剂。贝伐珠单抗在非小细胞肺癌中的应用主要有：
14、 贝伐珠单抗联合化疗 贝伐珠单抗联合其他靶向治疗 贝伐珠单抗维持治疗贝伐珠单抗跨线治疗联合化疗：ECOG 4599研究：PC方案（紫杉醇+卡铂）对比PCB方案（贝伐 珠单抗+紫杉醇+卡铂）化疗。PCB方案组患者的中位OS为12.3个 月，单纯化疗组（10.3个月，P二0.003）。AVAiL研究（BO17704）评价了 GCB方案（吉西他滨+顺铂+贝伐单 抗）一线治疗晚期非鳞NSCLC患者的疗效和安全性。结果：GCB方案 可明显提高患者的PFS，且不良反应可耐受。采用低剂量的贝伐单抗 联合吉西他滨+顺铂或许能获得更好的疗效。贝伐单抗联合紫杉醇+卡铂在EGFR野生型患者中具有疗效，而在 EGFR
15、突变阳性患者中，化疗联用贝伐单抗的远期疗效还有待进一步证 实（BEYOND）。2006年10月批准PCB方案一线治疗无脑转移、无出血史的晚期 非鳞NSCLC患者。贝伐单抗联合培美曲塞+卡铂的疗效优于联合紫杉醇+卡铂未得到 证实，但其作为晚期NSCLC-线治疗方案同样是可借鉴的。在晚期NSCLC患者的二线治疗中，贝伐单抗联合培美曲塞或多西 他赛是安全并有效的，特别是在一线未使用过贝伐单抗的患者中。联合靶向治疗：日本2项研究显示在EGFR突变阳性，特别是在19外显子缺失的 晚期NSCLC患者中一线运用贝伐单抗联合TKI的初步优势。在EGFR非选择性的NSCLC患者中，用贝伐单抗联合TKI挑战一 线标准治疗的研究则均以失败告终 。因此，对于 EGFR 非选择性的 NSCLC患者，化疗联合贝伐单抗目前仍是一线标准治疗方案。在现阶段不推荐晚期NSCLC患者二线治疗中使用贝伐单抗联合厄 洛替尼。维持治疗：贝伐单抗维持治疗的研究结果尚存在争议。 贝伐单抗用于维持治疗显示出的部分优势，提示医生在临床工作 中需结合患者的诱导方案，选择合适的维持形式延长患者PFS或OS。跨线治疗日本的一项口期多中心随机对照研究，将经过一线贝伐单抗联合
