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1、1 主题内容与适用范围本方案主要描述了超声波洗瓶机、隧道烘箱、螺杆分装机清洁再验证的内容与方法。本方案主要适用于超声波洗瓶机、隧道烘箱、螺杆分装机的清洁再验证。2 验证目的 设备清洁再验证的目的是通过采用化学和微生物试验等手段来证明设备按规定的清洁程序清洁后，设备上残留的产品、微生物等残留能始终达到可接受标准，批准的清洁规程可以始终有效清洁设备，防止可能发生的污染和交叉污染，持续满足生产要求。3 术语验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文证明的一系列活动。验证方案：阐述如何进行验证并确定验证合格标准的书面计划。4 概述根据GMP要求，每次更换品种、规格、批
2、号时或生产工序完成后，要认真按清洁规程，对所有设备、容器、生产场地进行清洁或消毒。生产设备清洁是指从设备表面（尤其是直接接触药品的内表面及部件）除去可见及不可见物质的过程。这些物质包括活性成分及其衍生物、清洁剂、润滑剂、微生物及环境污染物质、冲洗水残留异物及设备运行过程中释放出的异物。为正确评价清洁程序的效果，需定期对直接接触药品的设备进行清洁再验证。5 引用标准验证管理程序LK股CYZ01（4）清洗验证管理规定 LK股GYZ05（2）中国药典 2010版药品生产验证指南 （2003）6 职责及分工（见表一）7 验证项目和时间安排车间计划于 2012年10-12月对设备的清洁进行再验证，内容是
3、严格按照本验证方案，对车间主要设备按清洁规程清洁后，其微生物限度（内毒素）、活性成份残留、可见异物等能够达到规定的标准要求。8 验证内容和方法8.2 人员培训 验证方案批准后，在开始验证前，质量主任负责培训所有参加验证的人员，并将培训结果填入验证测试评价签字表。8.2 风险评价8.2.1 评估范围评估包括生产系统需要清洁所涉及的工艺设备及管道、物料、控制系统、关键设施、环境控制和人员操作。据此，范围主要是：8.2.1.1 生产系统需要清洁的所有工艺设备及管道。8.2.1.2 物料：包括活性成分、中间体、试剂、辅料、清洁剂等。8.2.1.3 清洁操作时相关的控制系统、关键设施、环境控制：其它辅助
4、设备、公用工程系统（如空调、制水、压缩空气、纯蒸汽系统）等。8.2.1.4 该岗位操作人员的规范操作及培训。8.2.2 评估方法进行风险评估所用的方法遵循因果关系图（鱼骨图）以及FMEA技术（失效模式与影响分析），其中FMEA技术包括以下几点。 风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。 风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可探测性上。 判定标准：根据医药生产的特点和便于确切的评定等级，本次评估将严重程度、发生的可能性和可探测性的评定等级均分为五级。严重程度的评定等级表（S）严重程度（S）的评定等级表（表一）等级严重程度1由于清洁不彻底导致发
5、生轻微污染及交叉污染，但对产品质量影响不明显，可以忽略。2由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但可能导致成品的一般缺陷，对产品质量影响不太明显。3由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但可能使产品质量受到一定影响，导致患者由于成品质量缺陷或药品不良反应以及副作用而感到不满意。4由于清洁不彻底导致发生污染及交叉污染，影响药品质量问题而使患者处于一定危害之中。5由于清洁不彻底导致发生严重污染及交叉污染，影响药品质量问题而使患者健康有很大损害，甚至可能导致死亡。发生的可能性的评定等级表（P）发生的可能性的评定等级表（P）（表二）等级发生的可能性1发生可能性极低，如：标准设备进行的自动化操作
6、失败。2很少发生，如：需要初始配置或调整的自动化操作失败。3偶尔发生，如：简单手工操作中因习惯造成的人为失误。4极易发生，如：复杂手工操作中的人为失误。5肯定会发生，如：复杂手工操作中的未经培训人员的人为失误。可探测性的评定等级表（D）可探测性的评定等级表（D）（表三）等级发生的可能性1潜在的缺陷在抵达下一个过程前肯定可以被发现或被防止2潜在缺陷在抵达下一个过程前可能由过程控制发现或防止3潜在缺陷在抵达下一个过程前不大可能由过程控制发现或防止4潜在缺陷在抵达下一个过程前被发现的可能性非常小5目前的控制方法无法检测不出潜在的缺陷RPN是事件发生的可能性、严重程度和可探测性三者乘积，用来衡量可能的
7、工艺缺陷，以便采取可能的预防措施.RPN = Severity(严重程度)Possibility(发生的可能性)Detection(可探测性)风险优先数量等级判定 风险优先数量等级评定表（表四） 测量范围RPN：风险优先数量等级判定严重性发生的可能性可探测性37高8.2.3 通过因果关系图（鱼骨图）找出影响清洁验证效果的因素8.2.3.1 清洁验证的要求：目测标准、活性成分残留量、清洁剂残留量、微生物污染水平。8.2.3.2 现在执行的相关质量控制点参数8.2.3.3 相关设备及管道系统8.2.3.4 相关控制系统及环境设施8.2.3.5 人员操作及培训8.2.3.6 相关取样标准及残留量测定
8、等检验标准8.2.3.7 清洁验证效果影响鱼骨图见下图 清洁验证效果影响鱼骨图（图一）清洁验证效果清洁规程制定不合理清洁剂设计（如冲洗水）设备自身清洗性能（如喷淋球）残留量标准错误人员取样标准未统一环境洁净度难清洁的物料清洁剂残留微生物污染清洁操作技能取样错误培训、考核人为因素设备因素原辅料因素标准因素环境因素活性成分残留8.2.4 对影响清洁验证效果的工艺参数FMEA 分析评估，结果见下表（表五）序号风险项目潜在失效影响严重程度（S）潜在失效原因发生的可能性（P）可探测性（D）RPN现在的控制措施1设备难清洁部位微生物和残留限度超标4难清洁部位卫生清理不彻底3336清洁SOP中规定难清洁部位
9、的清洁步骤设备长时间使用后清洁不等效5清洁效果达不到要求2220周期性验证2人员人员清洁及检验操作失败5未按SOP操作。3230加强员工培训，实行随时监控。人员取样失败5未在最难清洁部位取样。1210加强员工培训和检查不能确保清洁效果3清洁部位拆卸不规范216SOP规定拆卸要求；加强培训和监督3原辅料产品活性成分残留量超标5（1）清洁工具选择不合适；（2）人员操作失败2110（1）事先做好清洁剂选择准备工作；（2）加强员工培训，规范SOP操作。4环境环境洁净度超标导致清洁验证可能失败4HVAC、水或者压缩空气、纯蒸汽系统失效导致清洁验证失败。3448加强HVAC、水或者压缩空气、纯蒸汽系统的维
10、护保养工作，验证前予以确认，确保清洁验证的顺利进行。微生物污染导致清洁验证可能失败43448在设备最后一次使用、清洁之前污染情况过于严重导致无法使用4在设备最后一次使用与清洁之前的时间间隔（待清洁放置时间）太长。3448通过清洁验证确认待清洁放置时间的参数，并写入操作SOP。在清洁后放置过程中设备被污染4连续生产间歇时，已清洁设备在清洁后到下一次使用的时间间隔过长，再次被污染。3448通过清洁验证确认清洁后放置时间的参数，并写入操作SOP。5标准取样标准不具有代表性5取样标准未统一。2110取样标准统一并加强员工培训。残留量检验标准错误5（1）残留量标准制定不合理；（2）残留量标准检验方法错误
11、。3230（1）残留量标准按无菌药品指南制定；（2）残留量检验方法需验证。残留物和微生物限度超标5清洁剂、温度、用量、清洗方法、清洗次数、清洗顺序不合适3345（1）清洁SOP详细规定各参数并进行验证；（2）清洁SOP进行培训和考核8.2.5 将参与清洁验证风险评估的人员列入记录-01中。8.2.6 风险控制结果对中/高风险项目,改进措施实施后进行重新评估，将风险控制结果列入记录-11中。8.3 文件及验证仪器确认8.3.1 检查所需的文件是否存在并填入文件确认记录（见04）；8.3.2 验证所需要的仪器均应校准并在有效期内，将检查情况填入记录05中。8.4 概述8.4.1 车间目前有生产批文
12、的产品有注射用XXX、等7个品种规格的产品，主要生产设备有超声波洗瓶机、隧道烘箱、螺杆分装机等，设备均为通用设备，但与药品接触的设备只有螺杆分装机，其余两设备均不与药品直接接触，所以，原料药残留的验证只进行螺杆分装机即可。验证设备情况填入记录03中。8.4.2 验证设备一览表（表六）：项目设备名称型号数量药粉接触总表面积与药品接触面材质安装位置备注超声波洗瓶机JCXP-III2无接触D级区隧道烘箱SD-900-7A2无接触D-B级区螺杆分装机XFL型62.75 m2316L不锈钢A级区8.4.3 生产产品概况（表七）：8.4.4 清洁方法： 8.4.4.1 由于产品均为易溶性产品，故选择纯化水
13、（B级区生产设备及器具选择注射用水）为清洁剂。8.4.4.2洗瓶机、隧道烘箱的清洁方法：清洁内容清洁方法清洁标准超声波槽用浸纯化水的包绸布的半干丝光毛巾擦拭内外壁清洁无污迹贮水槽用浸纯化水的包绸布的半干丝光毛巾擦拭内外壁清洁无污迹各水、空气管道及阀门、压力表用浸过纯化水的半湿丝光毛巾包住管道上下或左右擦拭，管道、阀门、压力表接口应着重擦拭清洁无污迹传送带用浸纯化水的包绸布的半干丝光毛巾擦拭清洁无污迹推瓶器用浸纯化水的包绸布的半干丝光毛巾擦拭台面及侧面清洁无污迹烘箱内隧道升温前，打开隧道烘箱侧门，先用专用不锈钢“T”形架将掉入烘箱内瓶子等杂物清理出，然后开启吸尘器开关，用吸尘器将杂物吸干净；然后
14、用浸75%酒精的半干绸布丝光毛巾将箱体内部擦拭干净，关闭所有侧门无污迹、无杂物烘箱网带网带开启后，用浸注射用水的半干绸布丝光毛巾在烘箱入口处擦拭清洁无污迹烘箱外壁浸纯化水（内烘一侧用75%酒精）的半干丝光毛巾，必要时绕在T型架前端，紧贴在设备壁上，沿固定方向移动擦拭清洁无污迹，见本色8.4.3.3 分装机的清洁：频次清洁方法清洁标准分装机台（不可拆洗部位）每班生产后或换品种后拆下可拆卸部位后，用绸布清理分装机内的落粉、胶塞、玻璃片，倒入各自的废品桶里，用绸布浸注射用水刷洗三遍，再用浸75%酒精的半干绸布丝光毛巾擦拭一遍，然后用绸布擦干洁净无粉迹、水迹、设备见本色分装机零部件（可拆卸部件）每班生产后或换品种后将可拆卸的螺旋送粉器、视粉罩、搅拌器、螺杆、粉嘴、分量盘等拆
