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1、利多卡因的合成局部麻醉剂利多卡因的合成综合实验报告室温17 结构药品名称：利多卡因利多卡因的合成一、实验目的1、通过利多卡因的制备实验了解胺的酰化、烷基化反应的原理及操2、学习萃取和薄层层析操作技术；熟悉显微熔点测定仪的使用;3、了解IR谱和NMRg的测定和分析。二、实验原理化学名：N-二乙胺基乙酰-2,6-二甲基苯胺利多卡因是医用临床常用的局部麻药，是防治急性心肌梗死及各种心脏病并发快速室性心律失常药物。本体 是白色晶状结晶。熔点68-69 C;沸点 180-182 C（ 0.53KPa）, 159160 C（ 0.267KPa），溶于乙醇、乙 醚、苯、氯仿和油类，不溶于水。-NHCOCHj
2、aMeMeHNEtj：-NHCOCH2NEt2三、实验仪器与试剂:球形冷凝管，两口烧瓶，电热套，长颈漏斗，分液漏斗，布氏漏斗，蒸发仪，B型管，显微熔点测定仪等（常用仪器省略）2,6-二甲基苯胺（相对密度0.984，分子量121.18 ）;冰醋酸；氯乙酰氯（相 对密度（水=1）1.50，分子量112.95）； 5汇酸钠；甲苯；二乙胺；盐酸（3mol/L ）;氢氧化钠（6mol/L ）;石油醚；无水碳酸钾四、实验步骤a氯乙酰一2,6-二甲基苯胺的制备：在一个干燥锥形瓶中，将适量（5ml）的 2, 6-二甲基苯胺（d=0.984）溶于冰乙酸（20ml），搅拌下缓慢加入相应量（3ml） 氯乙酰氯。加热
3、至45C,加入5%乙酸钠溶液（100ml）。冰浴冷却到10C以 下，抽滤，水洗涤至滤液呈中性，抽滤至干。80 100C干燥1小时，称重并计算产率，用B型管测定熔点。薄层层析法（TLC）是种用来分离混合物的技术。在覆有一层吸附剂薄片状的玻 璃、塑胶或铝箔纸上进行的，材质通常为硅胶，三氧化二铝或纤维素。这层吸 附剂被称为固定相。样本被点在薄片后，溶剂或溶剂混合物（称为流动相）会因为毛细现象而向上移动。由于不同的分析物会以不同的速度向TLC片上端爬升，因而达到分离。薄层层析法可以用来监测反应过程，分辨存在于混合物的化 合物并测定其纯度。采用薄层色谱法监测利多卡因的合成过程。将50mg a-氯乙酰一2
4、，6-二甲基苯胺样品溶于1mL二氯甲烷中，使用3cmX 8cm硅胶G薄 层板，二氯甲烷作流动相，广口瓶作色谱缸，碘蒸气显色。确定a-氯乙酰- 2, 6-二甲基苯胺的Rf值。利多卡因的合成：称取一定量上次制备的a-氯乙酰一2, 6-二甲基苯胺（留 0.5g做薄层色谱用）用甲苯溶解于干燥的圆底烧瓶中，加入相应量的二乙胺， 回流1 2小时。反应进行20分钟后，做反应混合物和a-氯乙酰-2, 6-二甲基苯胺的薄层色 谱，以监控反应进行的程度。每间隔一定时间重复上述薄层色谱实验，直到a 氯乙酰一2, 6-二甲基苯胺在反应混合物中消失。停止回流，冰浴冷却至5 C,抽滤，滤液用3 mol ?L-1盐酸萃取（
5、三次，每次10ml）（现象：第一次萃取时是澄清混合液，第二三次萃取时是浅绿色混合液）。将酸液冷却至10C,搅拌下缓慢加入6mol?L-1KOH溶液，有沉淀析出，加至溶液呈碱性。冰浴冷却 至20E，然后用乙醚萃取碱液（三次，每次10ml）。水洗涤有机层。无水 K2CO3 干燥溶液。旋转蒸发仪蒸发乙醚得到固体产物，称重。计算产率。五、数据处理a-氯乙酰一2, 6-二甲基苯胺 的实际产量：m培养皿+样品）m （培养皿）=26.88-21.52=5.36gn（2, 6-二甲基苯胺 ）=0.984g/mLX 5mL 121.18g/mol=0.04060moln（氯乙酰氯）=1.50 g/mLX 3mL
6、112.95g/mol=0.03984mol经比较2, 6-二甲基苯胺过量，按氯乙酰氯的量来计算理论值。理论产量：m=0.03984moX 197.63g/mol=7.87g产率術 X1O0州= 6B. 1% 熔程：1、140-147 C; 2、142-148 C; 3、140-144 C薄层色谱确定Rf值:如上图R （2, 6-二甲基苯胺）=匸亦 =0.23 R1 （a氯乙酰一2 , 6-二甲基苯胺） =I 9S 二 0147卜 22,4R 2 （2, 6-二甲基苯胺）盲二0,22 R2 （a氯乙酰一2, 6-二甲基苯胺）=）= 0*4反应中用薄层色谱分离技术监控利多卡因的合成反应进度实验现
7、象如下说明a氯乙酰一2, 6-二甲基苯胺（最左边）正在逐渐消失，中间是混合 液，右边是反应体系。利多卡因的理论产量=4.86g197.63g/mol234.34g/mol=5.76g实际产量=mw+样品）-m 瓶）=88,85-85.12=3.73g3 73产率=76 X 100% = 64,8%熔程：66.5-67.5 C六、注意事项1、酰化反应中所用的仪器要干燥。2、每块玻板上硅胶用量要适量，一定要铺均匀。3、活化好的薄层板上点样时点样量要快、细、稳，最多可点两次4、用KOH中和时应控制pH值8.0 8.5为宜。七、思考题1、写出合成利多卡因的反应机理。2比较利多卡因分子中两个氮原子的碱性强弱，为什么用KOH中和时pH值在11以上，白色结晶会减少甚至消失？答：前一个氮原子的碱性比后一个氮原子碱性小 （即距离羰基碳较远的氮原子 碱性大），在强碱性条件下利多卡因水解生成 2,6-二甲基苯胺和另一个羧酸 盐，所以白色结晶减少甚至消失。八、实验反思通过本次实验重温胺的酰化、烷基化反应机理的知识，练习萃取和掌握了薄 层层析操作技术，实验操作比较繁杂，但是总体做下来还算比较顺利，再次熟 悉了显微熔点测定仪、旋转蒸发仪的操作，更加深刻认识到和搭档合作的重要 性。
