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1、胎儿血管紧张素转换酶基因多态性与妊高征发病的关系中华妇产科杂志 1998年第10期第33卷 论著摘要作者：朱铭伟夏燕萍程蔚蔚翁慧钧张振钧单位：200011 上海医科大学妇产医院研究所(朱铭伟)，产科(夏燕萍，程蔚蔚，张振钧)；上海铁道大学铁道医院(翁慧钧)表1两组新生儿ACE基因的缺失多态性比较组别总例数DD型DI型型例数百分比(%)例数百分比(%)例数百分比(%)观察组301653.31240.026.7对照组40820.01435.01845.0注：2=10.972 4, DF=2, P0.01表2两组孕妇丈夫的ACE基因的缺失多态性比较组别总例数DD型DI型型例数百分比(%)例数百分比(
2、%)例数百分比(%)观察组301372.2316.7211.1对照组401620.52937.23343.3注：2=24.249 1, DF=2, P0.001 许多现象提示，妊高征(PIH)不仅有较强的遗传倾向性1，而且胎盘-胎儿单位的肾素-血管紧张素系统(RAS)与本病的发生、发展有密切关系2，3。作为RAS系统关键酶之一的血管紧张素转换酶(ACE)在PIH孕妇血中明显升高，其不仅可催化血管紧张素转变为血管紧张素(AT)，并且降解缓激肽，从而间接导致前列腺素(PG)系统的紊乱，在病程发生、发展的过程中起十分重要作用。为了解胎盘-胎儿单位在PIH发生、发展中的作用，我们对PIH新生儿及PIH
3、孕妇的配偶ACE基因缺失多态性进行了调查，现将结果报告如下。一、资料与方法1.研究对象：观察组：19941995年间在本院分娩的PIH新生儿30例，其中重度PIH 7例，中度PIH 13例，轻度PIH 10例；PIH 孕妇的丈夫18例。PIH的诊断标准按中国第二届妊高征防治科研协作会议所订标准4。对照组：19961997年在本院分娩、无妊娠并发症的新生儿脐血40例，由本院血库提供正常男性献血员血标本78例。2.基因组DNA的提取：从白细胞中提取DNA5。经测定DNA的质、量均符合聚合酶链反应(PCR)要求。3.PCR反应：反应的引物设计及反应条件的设定均参照Tiret等6文献资料；DNA-PC
4、R反应药盒及TC-1型热循环仪均由美国Perkin Elmer公司生产。4.结果判断：PCR反应产物在1.5%琼脂糖凝胶上用100V电泳45 分钟，在紫外线透视下可清楚显示PCR产物。如仅出现490 bp片断，说明受检标本的ACE基因为插入型纯合子(insertion/insertion, )；仅显示190 bp片段为缺失型纯合子(deletion/deletion, DD)；同时出现上述两条片段者为杂合子(deletion/insertion, DI)。根据上述观察结果来判断ACE基因的缺失多态性。全部标本均扩增出与上述预期分子量相符的DNA片段，数据可供进一步分析研究所用。5.统计学方法：
5、采用2检验。二、结果观察组ACE基因均以DD型占优势，其中新生儿为53.3%，丈夫为72.2%；而对照组中正常新生儿及男性ACE基因均示DD型基因所占比例较低，分别为20.0%和20.5%。两组差异有显著性，见表1，2。由于ACE基因均为显性基因，为了更清楚地显示其16内含子中片段缺失的作用，我们以等位基因为单位，进一步分析了等位基因的缺失多态性与PIH关系。结果表明，观察组的D型等位基因出现频率新生儿为0.73(基因数为44)，PIH孕妇丈夫为0.8。(基因数为29)明显高于对照组新生儿为0.38(基因数为30)，孕妇丈夫为0.40(基因数为61)。两组比较，差异有极显著性(P0.001)。
6、观察组的I型等位基因出现频率新生儿为0.27(基因数16)、PIH孕妇丈夫为0.20(基因数7)，对照组新生儿为0.63(基因数50)、孕妇丈夫为0.60(基因数95)。三、讨论1.PIH与胎盘-胎儿单位的ACE基因缺失多态性关系：PIH是一种有较强遗传倾向1、病因尚未完全阐明的特发于妊娠期的疾病。在临床上观察到终止妊娠后病情好转，症状消失；即使胎死宫内也会使症状、体征迅速减轻至消失。张振钧等2发现，PIH病例的脐血中AT的浓度明显高于正常孕妇分娩的新生儿，推测RAS的关键酶ACE与这些现象有关。根据Tiret等6研究，正常人血中ACE的浓度主要同该基因内16内含子其中一段287 bp序列的缺
7、失多态性有关，即DD型个体血中的ACE浓度明显高于DI及型。在我们的研究中发现，PIH孕妇的ACE基因亚型以高表达的DD型为主3，提示PIH与ACE基因的缺失多态性有关。我们推测，由于胎盘本身是肾素高表达单位7，在胎盘-胎儿单位因遗传因素而成为ACE高表达系统时，会导致RAS系统过度活跃，和PG系统功能紊乱，造成血管收缩，在一定程度上在PIH的触发发病、加重病程过程中起作用。由于本研究中PIH新生儿中ACE基因亚型以DD型为主，因此可以认为胎盘-胎儿单位的ACE基因缺失多态性与PIH有一定的相关性。2.PIH患者与其丈夫ACE基因缺失多态性的关系：PIH孕妇与其丈夫ACE基因均以DD型为主，提
8、示在PIH的家庭中有DD型ACE基因共享的机率较高。这从另外一个侧面提示，胎盘-胎儿单位在PIH发病中的重要地位，并且当出现DD型ACE基因夫妇共享时，发生PIH风险系数增大，因此丈夫的ACE基因遗传特征可间接影响到PIH发生。上述推论尚待进一步证实。参考文献1Cooper DW, Hill JA, Chesley LC, et al. Genetic control of susceptility to eclampsia and miscarriage. Br J Obstet Gynecol, 1988, 95:644-653.2张振钧，葛柏青.妊高征与血管紧张素关系的研究.实用妇科与产
9、科杂志，1990，5：251-252.3朱铭伟，夏燕萍，程蔚蔚，等.妊高征孕妇血管紧张素转换酶基因的缺失多态性研究.中华妇产科杂志，1998，33：83-85.4郑怀美主编.妇产科学.第3版.北京：人民卫生出版社，1992.113-114.5Sambrook J, Fritsch EF, Maniatis T. Molecular cloning: laboratory manual. 2nd ed. New York: Cold Spring Harbor Laboratory, 1992.17-18.6Tiret L, Rigat B, Visvikis B. Evdidence from
10、 combined segregation and linkage analysis that a variant of the angiotensin I-converting enzyme (ACE) gene controls plasma ACE levels. Am J Hum Genet, 1992, 51:197-205.7Paul M, Wagnes J, Dzau VI. Gene expression of renin-angiotensin system in human tissues: quantitative analysis by the polymerase chain reaction. J Clin Invest, 1993, 91:2058-2064.(收稿：1997-07-03修回：1998-06-16)
