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1、第五章单基因疾病的遗传单基因遗传病（monogenic disease single-gene disorde）简称单 基因病，是指由一对等位基因控制而发生的遗传性疾病，这对等位基因称为主基因（major gen。单基因疾病在上下代之间的传递遵循孟 德尔定律，所以也称孟德尔式遗传的疾病。单基因疾病可分为核基因 的遗传和线粒体基因的遗传两种， 后者属于细胞质遗传，所以将在其 他章节专门介绍。核基因遗传的单基因疾病根据致病主基因所在染色 体和等位基因显隐关系的不同，可分为 5种：常染色体显性；常 染色体隐性；X伴性显性；X连锁隐性；Y连锁。第一节系谱与系谱分析经典的孟德尔遗传分析主要是通过杂交实验
2、统计不同亲代杂交 产生的不同性状后代的数目来进行判断和分析。研究人类性状的遗传 规律不能采用杂交实验的方法，只能对具有某种性状的家系成员的性 状分布进行观察，通过对该性状在家系后代的分离或传递方式来进行 分析，这种方法称为系谱分析（pedigree analysis。所谓系谱（pedigree） 是从先证者（proband） 或索引病例（index case 开始，追溯调杳其 家族各个成员的亲缘关系和某种遗传病的发病（或某种性状的分布） 情况等资料，用特定的系谱符号按一定方式绘制而成的图解（常用的系谱绘制符号见图5-1 ）。先证者或索引病例是指该家族中第一个就诊或被发现的患病（或具有某种性状的
3、）成员。一个完整的系谱不仅要 包括家族中患有某种疾病（或具有某种性状）的个体，也应包括家族 中的正常成员。图5-1常用的系谱绘制符号在对某一种遗传病或性状进行系谱分析时，有时仅依据一个家族 的系谱资料不能反映出该病或性状的遗传方式，往往需要将多个具有相同遗传病或性状的家族系谱作综合分析（统计学分析），才能做出 准确而可靠的判断。根据系谱，可以对家系进行回顾性分析，以便确 定所发现的某一疾病或性状在该家族中是否有遗传因素的作用及其 可能的遗传方式；还可以通过系谱对某一遗传病家系进行前瞻性遗传 咨询，评估家庭成员的患病风险或再发风险。第二节 常染色体显性遗传病的遗传如果一种遗传病的致病基因位于 1
4、22号常染色体上，在与正常基因组成杂合子时可导致个体发病，即致病基因决定的是显性性状，这种遗传病称为常染色体显性（autosomal dominan, AD ）遗传病。、Huntington 病Huntington 病(Huntington disease HD) (MIM 143100)或称Huntington 舞蹈症(Huntington chorea)，首先于 1872年由 Huntington报道，后以其名字命名，是一种常见的因脑细胞神经元持续退化而引 起的致命性疾病，也是一种典型的常染色体显性遗传病（图 5-2）。Huntington病通常于中年（3045岁）开始发病，主要临床症状
5、为进行性加重的持续性非自主运动（不能控制的舞蹈样动作）、精神异常和智力障碍。患者非自主性的舞蹈样运动是由于位于脑部深层及 调节运动的大脑基底神经节结构异常所致，累及全身肌肉，但以面部和上肢最为明显。随着病情加重，基底神经节外的神经元退化会导致 精神和神经障碍，并有进行性的智力衰退，最终出现痴呆。患者大都 有阳性家族史，当父亲为患者时，其所生子女的发病年龄提前，临床 症状加重，即遗传早现（anticipation）。图5-2 一个Huntington病系谱1993年，Huntington病的致病基因 Huntingtin （开始称为IT15）被定位于4p16.3,基因全长180 kb,有67个外
6、显子，基因产物是一 个约330 kDa的Huntingtin蛋白。其编码区（CAG） n的动态突变是 导致疾病的原因，且（CAG） n的重复次数与疾病发生的早晚、病情 严重的程度呈正比。正常人的（ CAG） n重复次数在 934次，Huntington病患者的（CAG ） n重复大于36次。其他一些常见且主要的常染色体显性遗传病见表5-1。疾病中文名称MIM疾病英文名称致病基因疋位软骨发育不全achondroplasia; ACH1008004p16.3结肠息肉症ade no matous polyposis of the1751005q21-q22col on; APC脊髓小脑性共济失调I型
7、spinocerebellar ataxia 1 ; SCA11644006p23多指（趾）（轴后AI型）polydactyly , postaxial, type A11742007p13急性间歇性卟啉症porphyria , acute intermittent17600011q23.3视网膜母细胞瘤ret in oblastoma; RB118020013q14.1-q14.2Marfan综合征Marfan syndrome ; MFS15470015q21.1多囊肾polycystic kid neys17390016p13.3-p13.12多囊肾n型polycystic kidney
8、 disease 2 ; PKD21739104q21-q23肌强直性营养不良dystrophia myot onica 116090019q13.2-q13.3多发性神经纤维瘤n型neurofibromatosis , type n； NF210100022q12.2、婚配类型与子代发病风险如果用A代表决定某种显性性状的基因，用a代表与其相应的隐性等位基因，那么在完全显性（complete domi nance）的情况下，杂 合子Aa与显性纯合子AA的表型完全相同，即在杂合子Aa中，显性 基因A的作用完全表现出来，而隐性基因a的作用被完全掩盖，从而 使杂合子表现出与显性纯合子完全相同的性状。
9、短指（趾）症 A1 型（brachydactyly,type A1;BDA1 ）（ MIM 112500）是一种常染色体完全显性遗传的典型例子。它的主要症状是患者的中间指骨（或趾骨）未发育或与末端指骨（或趾骨（融合，拇指和大脚 趾变短。假设决定短指（趾）的显性基因为A,隐性正常基因为a,则短指（趾（症患者基因型应为 AA或Aa。由于等位基因A是完全 显性的，因而在临床上，显性纯合子患者 AA和杂合子患者Aa在表型上完全不能区分。但实际上绝大多数短指（趾）症的基因型为Aa,而不是AA。因为根据分离律，基因型 AA中的两个A，必然一个来自 父方，一个来自母方。这样，只有当父母都是短指（趾）症患者时
10、， 才有1/4的可能生出AA型子女，而这种婚配机会在实际生活中是很 低的。现实社会中看到的一般是杂合子患者（Aa）与正常人（aa）之 间的婚配，其所生子女中，大约有 1/2是患者（图5-3），也就是说， 这对夫妇每生育一个孩子，都有1/2的可能性为短指（趾）症患儿。图5-3染色体显性遗传病杂合子患者与正常人婚配图解图5-4是1903年FarabeeB道的一个美国家族的短指（趾）症系 谱，这也是人类常染色体完全显性遗传的第一个例证。图5-4 一个短指（趾）症家族的系谱三、常染色体完全显性遗传的特征通过以上分析，可见常染色体完全显性遗传的典型遗传方式有以 下特点： 由于致病基因位于常染色体上，因而
11、致病基因的遗传与性别 无关，即男女患病的机会均等。患者的双亲中必有一个为患者，致病基因由患病的亲代传来; 双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）。 患者的同胞和后代有1/2的发病可能。 系谱中通常连续几代都可以看到患者，即存在连续传递的现 象。根据这些特点，临床上可对常染色体完全显性的遗传病进行发病 风险的估计。例如夫妇双方中有一人患病（杂合子），那么子女患病 的可能性为1/2 ;如果夫妇双方都是患者（均为杂合子），则子女患病 的可能性为3/4。Criteria for Autosomal Dominant Inheritarec1.2.3.4.M ale and female
12、are equally likely to tran smit the phe no type, to children of either sex. In particular , male-to-male transmission can occur, and males can have unaffected daughters (do not see this with sex-l in ked in herita nee)Pheno typically no rmal family members do not tran smit the phe no type to their c
13、hildre n.Failure of pen etra nee or excepti onal mild expressi on of a con dition may lead to apparent exception to this rule.Any child of an affected pare nt has a 50% risk of in heriti ng the trait.This is true for most families , in which the other pare nt is phe no typically n ormal. Because sta
14、tistically each family member is the result of an “ independent even”, there may in a single family be wide deviation from the expected 1:1 ratio.The phe no type appears in every gen eratio n, each affected pers on hav ing an affected pare nt.Excepti ons or appare nt exceptio ns to this rule in cli
15、ni cal gen etics (1) cases originating by fresh mutation in a gamete of a phe no typically no rmal pare nt; appare nt but not true exceptio ns in which the disorder is not expressed( non-pe netra nt) or is expressec very mild in a pers on who has in herited the resp on sible gene.第三节 常染色体隐性遗传病的遗传一种遗传病的致病基因位于122号常染色体上，其遗传方式是 隐性的，只有隐性致病基因的纯合子才会发病，称为常染色体隐性(autosomal recessive AR)遗传病。带有隐性致病基因的杂合子本身不发病，但可将隐性致病基因遗传给后代，称为携带者(carrier)一、Tay-Sachs病Tay-Sachs病(MIM 272800),也称黑朦性痴呆、氨基已糖酶 A 缺乏症、神经节苷脂GM2贮积症I型，是一种常染色体隐性遗传病， 由Tay (1881 )和Sachs (1896)先后
