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1、抗精神病药物的联用一、 分裂症伴兴奋激越的治疗精神病性激越的表现：运动性不安对刺激的反应性增高运动性不安易激惹易激惹不适当和/或无目的的言语或动作睡眠减少症状的波动性精神病性激越的病理生理学机制：基底节多巴胺功能亢进NE能的紧张性增强GABA能的抑制作用减弱精神病性激越的治疗机制：（1）使用抗精神病药物：抑制多巴胺能功能亢进抑制NE能紧张性（2）使用 BDZ：增强 GABA 能的抑制作用（3）抗精神病药的镇静作用：（镇静作用与抗精神病作用的生化机制不同）镇静作用：D2，H1，a1，M1抗精神病作用：D2，5-HT2A 肠道外给药控制激越的常用方法：（1）快速神经阻滞剂化(RN)传统高效价药物短
2、时间内连续注射：氟哌啶醇 10-20mg肌注；多次重复 10-20 mg肌注；日剂量可高达 60 mg 或以上 快速神经阻滞剂化的评价：是一种过时的治疗方法。高负荷剂量并不比标准剂量更为有效。不良反应多且严重： EPS、急性肌张力障碍常见 静坐不能可加重激越 神经阻滞剂恶性综合征 耐受性差（2）快速安定化(RT) 短半衰期 BDZ 短时间内连续注射： 劳拉西泮1-2mg肌注，每隔 15-30分钟1-2mg肌注，连续1-3 次。无效者4-6次 长半衰期 BDZ 每日规律注射：如氯硝西泮 小剂量氟哌啶醇短时间内连续注射： 5 mg肌注，间隔 30-60分钟，连续 1-3次 小剂量氟哌啶醇和BDZ合
3、并或交替肌注： BDZ合并镇静作用弱的抗精神病药如利培酮快速安定化的评价：控制兴奋的有效性与 RN 相当耐受性好不引起 EPS半衰期短使患者迅速清醒、利于明确诊断便于合并其它抗精神病药物药物交互作用少、利于全病程治疗。美国急诊精神病学会观点：（1） 抑制DA能和NE能,以及增强GABA能的药物可以缓解精神病性激越（2） 没有证据表明传统神经阻滞剂在激越控制方面优于BDZ（3） BDZ和非典型药物控制激越的作用优于神经阻滞剂（4） BDZ+非典型药物可以安全地控制激越，且有利于起始精神分裂症的全病程治疗（5） 使用非典型药物控制激越时，应迅速将剂量增加至靶剂量（6） 老年激越患者使用传统药物和B
4、DZ的风险较高，而非典型药物具有明显优势。二、难治性精神分裂症的药物治疗难治性精神分裂症的药物治疗原则： 原有抗精神病药、原有剂量的延长治疗 现用抗精神病药的剂量增加 经典抗精神病药内不同化学结构药物间的换用，如丁酰苯类换用酚噻嗪类 在现有抗精神病药基础上加用第二种药物，如加辅助治疗 换用非经典抗精神病药，如氯氮平、利培酮、奥氮平、奎硫平、齐哌西酮等难治性精神分裂症的辅助治疗（1）抗精神病药 + 碳酸锂 适用于具有情感色彩、病情易于波动的患者 有报道可以导致30-50%的改善 增加神经毒性的可能，如恶性征候群（2）抗精神病药 + 抗癫痫药 适用于兴奋、敌意、攻击行为、易于波动、伴有情感色彩、颞
5、叶或非特异性EEG异常者卡马西平 可以通过诱导酶活性，降低抗精神病药的血药浓度大约50%，如氯氮平、氟哌啶醇 有增加氯氮平发生粒细胞缺乏的可能 丙戊酸目前更受推崇，但肝功能损害较常见（3）抗精神病药 + 苯二氮卓类 适用于疾病急性期的精神症状、惊恐或显著焦虑、激越或迟滞性运动紊乱 用法：地西泮20-50mg/d或等效剂量的其他药使用2-3周，减量应逐步进行（4）抗精神病药 + 利血平 适用于经典药物无效、过度兴奋、激越、暴行的患者 初始剂量0.25mg/d，根据镇静、低血压等副作用情况，每周增加0.25mg bid。剂量范围0.5-6.0mg/d。安全性差，应避免采用 用药早期由于DA释放增加
6、，症状可能恶化，随后可有改善不同抗精神病药的合用 没有证据表明联用比单用一种等效剂量药物的疗效更好 可能的联用如下 氯氮平+舒必利 氯氮平+利培酮 氯氮平+氯丙嗪 氯丙嗪等+三氟拉嗪 急性期合用氟哌啶醇等肌注 短效+长效传统药物与阴性症状 神经精神副作用越少，阴性症状疗效越好 氟哌啶醇的研究表明, 20mg/d(12ng/ml) 与5-10mg/d (5-12ng/ml)比较，更易出现：严重巴金森氏症。心境恶劣。抑郁。阴性症状疗效不佳或药源性阴性症状。 传统和非传统药物的选择：非传统药对阴性症状的疗效优于传统药。传统药对阴性症状的疗效报道不一致，而且常常被巴金森症掩盖。药物对继发性阴性症状的疗
7、效优于原发性： 持续、原发性阴性症状又称缺陷综合症 继发性阴性症状来源于阳性症状、抑郁或社会隔离三、阴性分裂症的治疗阴性症状治疗的辅助药物 研究报道对阴性症状有效的辅助药物 抗抑郁药，如米帕明、氟西汀等 具有抗抑郁作用的抗焦虑药：阿普唑仑 阴性症状与分裂症后抑郁交织，混淆了上述药物的辅助治疗作用四、分裂症伴抑郁的治疗 分裂症伴发抑郁分为：抑郁症状、分裂症后抑郁、心因性抑郁和药源性抑郁 分裂症后抑郁的改善较为困难，ECT疗效不佳 抗精神病药治疗为主，部分病例可合用抗抑郁药 传统抗精神病药可引起抑郁，第二代抗精神病药可改善抑郁 判明抑郁病因针对治疗五、分裂症伴强迫的治疗 伴强迫的患者多起病于青少年
8、，病程迁延进展，往往是难治性 某些5-HT2A阻断作用强的药物，如氯氮平可引起强迫表现 强迫表现与基底节5-HT功能低下有关 治疗上应以抗精神病药为主，剂量充足 部分病例可加用抗强迫症药物，如氯米帕明、SSRI 起效较慢，巩固时间比通常的6个月更长六、分裂症药物治疗的局限性 原发性阴性症状仍然缺乏有效药物 大约1/3-1/5的初发病例经抗精神病药系统治疗下仍无法控制 对某些难治性病例疗效的过分追求可能给病人带来严重危害 药物尤其传统药物的区别主要在于不良反应的差异 药物联用往往增加药物的不安全性七、抑郁症的药物联用（1）抗抑郁药的分类：（2）5-HT综合征 病因：MAOI、TCA或SSRI合用
9、，可致5-HT功能过度亢进，促发5-HT综合征。 临床表现：肌阵挛、反射亢进、震颤、谵妄、发热、寒颤、流泪和腹泻，可致死亡 处理：对症和支持治疗为主，可选用心得安等（3）精神病性抑郁的治疗 自杀危险性高，常采用激烈、极端的方式 常用三环类药物或新药(文拉法辛、米氮平)，剂量应充分 合并抗精神病药治疗，如奋乃静、利培酮等，剂量较大 无法耐受药物合并治疗，可采用ECT（4）抗抑郁药与抗精神病药受体机制的区别抗抑郁药抗精神病药通过提高内源性单胺如5-HT、NE、DA作用于相应受体起作用通过阻断相应受体发挥作用2个关键受体是5-HT1A和a2受体2个关键受体是D2和5-HT2A（5）TCA与经典抗精神
10、病药 均具有H1、 M1和 a1 受体阻断作用。如果合用可以加重口干、便秘、视物模糊、头晕、嗜睡、低血压、体重增加等（6）伴发抑郁的治疗 老年抑郁常与躯体疾病共患 抗抑郁药可以促进躯体疾病恢复 药物-药物以及药物-疾病间相互作用使耐受性差, 需密切观察药物不良反应、监测血药浓度 哌醋甲酯可用于短期治疗抑郁症状八、双相障碍的药物联用（1）双相情感障碍的治疗 单用锂盐或丙戊酸，或者两者合用 疗效不佳时 增加剂量 躁狂可加用苯二氮卓类或抗精神病药 抑郁可加用拉莫三嗪(利必通)或抗抑郁药或甲状腺素 混合或快速循环型避免使用抗抑郁药 反复发作者锂盐或丙戊酸用于终身预防治疗（2）躁狂的治疗锂盐 锂盐治疗应
11、监测血锂浓度 对严重兴奋者可合并罗拉或抗精神病药 老年及体弱患者对锂盐起效慢， 耐受差，易出现谵妄、震颤 传导阻滞在合用洋地黄或b阻滞剂时多见 合用噻嗪类利尿剂、非甾体抗炎药或血管紧张素转换酶抑制剂可增高血锂浓度卡马西平和丙戊酸 对双相障碍也对锂盐难治的患者有效，对快速循环或易激惹更有效 可能的药理作用机制是调节GABA抑制性递质系统 需要监测血象和肝功能 卡马西平可致白细胞减少（2%），还可引起剂量相关的镇静、意识混浊和共济失调 丙戊酸肝损害较常见，白细胞减少与三环类相当（0.4%）九、焦虑障碍的药物联用（1）抗焦虑药的分类w 苯二氮卓类（ BZ）w 5-HT1A部分激动剂，如丁螺环酮w b
12、1-肾上腺能阻滞剂，如普萘洛尔(心得安)w a2-肾上腺能激动剂，如可乐定w 组胺能阻滞剂，如非那根w 吩噻嗪类抗精神病药w 三环类和SSRI类等抗抑郁药（2）焦虑的生物学基础与焦虑的生物学基础有关的递质系统 GABA-BZ受体复合物 蓝斑核-NE系统 5-HT系统 上述递质系统既中介“正常”焦虑也中介病理焦虑焦虑NE活动亢进(a2、b1)5-HT1A与焦虑和抑郁强迫症的生化假说 多数强迫症具有5-HT功能低下，40%对SSRI无效 某些强迫症如具有抽动症病史者，同时具有5-HT和DA功能异常 45%-90%的抽动症具有强迫表现SSRI治疗抑郁、强迫、惊恐的神经解剖基础 SSRI主要作用于中缝
13、核（所有5-HT投射的指挥中心） 通过对胞体5HT1A自身受体的下调作用，增强所有投射部位5-HT功能 前额叶皮质投射与抗抑郁作用有关 基底节投射与抗强迫作用有关 海马投射与抗惊恐作用有关十、强迫症的联合用药十一、惊恐发作的联合用药十二、细胞色素P450酶与药物联用（1）药物通过P450酶相互作用的意义 治疗指数狭窄的药物，治疗作用容易受到合用影响P450酶的其他药物的干扰 合用抑制P450酶的药物，会升高治疗药物血药浓度导致副反应发生或增加 有计划地使用影响P450酶的药物，以期减少治疗药物剂量、减低浓度差异和改变代谢途径减轻毒副反应十三、CYP2D6与药物相互作用（1）帕罗西汀、氟西汀及西
14、咪替丁抑制CYP2D6，不宜与以下药物合用：三环抗抑郁剂、抗精神病药（2）由于对CYP3A4的抑制，奈法唑酮、氟伏沙明和氟西汀不应与下述药物合用：特非那定和阿司咪唑(息斯敏)、阿普唑仑、三唑仑、卡马西平（3） 氟伏沙明和西咪替丁还抑制CYP1A2，也不应与下述药物合用：茶碱、氯氮平、奥氮平。（4）对CYP2C9/10和CYP2C19的抑制使下列药物合用必须慎重： 氟西汀与苯妥英 舍曲林与降糖药甲苯磺丁脲 氟伏沙明与抗凝剂华法林十四、增强药物代谢的因素下述因素可以诱导酶增强代谢活性, 从而降低合用药物的浓度, 有可能降低疗效： 某些习惯吸烟、饮酒 某些食物碳烤肉、卷心菜等 某些药物巴比妥类、抗癫痫药、利福平、奥美拉唑等
