中药注射剂的发展

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1、中药注射剂的发展、不良反应、再评价及临床使用基本原则 中药注射剂是指在中医理论指导下，采用现代科学技术与方法，从中药、天然药物的单方或 复方中提取有效物质制成的可供注入体内（包括肌肉、穴位、皮内、皮下、静脉以及其它组 织或器官）的灭菌制剂以及供临床前配制溶液的无菌粉末或浓缩液。主要有中药溶液型注射 剂（含水针和静脉注射剂）、注射用粉针和冻干制品、注射用混悬剂和注射用乳剂。中药注射 剂起效快，适用于心脑血管疾病、肿瘤和病毒感染等重症患者。中药注射剂是在中医药理论的指导下，采取现代科学技术从中药中提取有效成分制成的现代 剂型。目前临床上常见的是中药注射液与中药粉针（冻干粉）。中药注射剂克服了传统中

2、药 剂型起效慢、应用范围窄的弱点，具有起效快、作用强、作用靶点多等优点。但由于中药注 射剂化学成分复杂、质量标准欠缺、原料的均一性得不到有效控制，再加之生产企业良莠不 齐，这些都影响了中药注射剂的质量和疗效。目前国内市场约有 100 多个中药注射剂产品在 生产销售，主要应用在心脑血管、抗肿瘤、抗感染等治疗领域。一、中药注射剂的发展概况1 中药注射剂发展简史第一支中药注射液1941 年诞生于太行山革命老区武乡县，当时前卫生部长钱信忠为解决柴 胡口服剂型疗效不好的缺点，建议部队卫生材料厂将柴胡进行蒸馏提取制成针剂。就这样经 过一段时间的研制后，第一支中药注射剂诞生了。临床使用柴胡注射液治疗疟疾以及

3、一般发 热症状效果显著，且未见明显毒副作用，得到了大量的应用。柴胡注射液的问世，标志着中 药一个新的时代的到来。柴胡注射液首开中药注射剂之先河，当时柴胡虽然制成了针剂，但 主要功效仍然是“透表泄热”，仍在中医辩证论治原则指导下使用，基本保留了中药的主要 特征，是典型的中药注射剂。1954 年 12月武汉制药厂对传统柴胡注射液重新鉴定，确定疗 效并投入大批生产，成为国内工业化生产的第一个注射剂品种。上世纪 50 年代中期到 60 年代初期，上海等地研制出“茵栀黄注射液”、“板蓝根注射液”等20 余个品种。70年代以 来，全国研制成功并应用于临床的中药注射剂品种较多，除1977 年版中华人民共和国

4、药 典收载了23 种以外，各省市卫生部门还陆续制定了“中草药制剂规范”、“标准”，收集大 量的中药注射剂。据统计大约有700 余种。但1985年版和 1990 年版的中国药典删除了 所有的中药注射剂，1995 年又开始收载，但仅有止喘灵注射液一个品种。2000年版增加了 双黄连（冻干）粉针。近年来，由于贯彻执 GMP 标准，采用先进设备及洁净技术，采用先进 的制剂生产工艺， 开发了中药注射剂新剂型，并采用现代分析手段制定质量控制标准，促 进了中药注射剂工业水平的提高，中药注射剂的研发成为中药现代化的热点方向之一。2 中药注射剂的分类目前有国家标准的中药注射剂已达105 种，主要的应用领域为心脑

5、血管疾病、肿瘤、细 菌和病毒感染；另外，还有作为西药申报和批准上市的植物药注射剂。2.1 心脑血管类 心脑血管疾病主要涉及脑卒中、心肌梗死及合并休克、心律失常、冠心病、心绞痛等。目前 使用频率较高的品种有丹参注射液、川芎嗪注射液、生脉注射液、灯盏花素注射液、黄芪注 射液、参脉注射液、参附注射液、葛根素注射液、刺五加注射液、脉络宁注射液、清开灵注 射液、醒脑静注射液等。2.2 抗肿瘤类 中药注射剂对肿瘤的治疗侧重于抑制肿瘤生长和提高机体免疫力两方面，主要用于放化疗的 减毒增效，作为抗癌的辅助治疗药，提高患者生存质量。市场表现不错的品种有康莱特注射 液、榄香烯静脉乳剂、参芪扶正注射液、消癌平注射液

6、、香菇多糖注射液等。2.3 清热解毒类具有清热解毒功效的中药注射剂多用于抗细菌和病毒感染，用于耐西药的细菌及病毒感染、 不耐受抗生素的患者群体。如双黄连注射液、穿心莲注射液、鱼腥草注射液、山豆根注射液 等。部分清热解毒类中药注射剂具有抗肿瘤功能。因此，清热解毒类与抗肿瘤类难以截然划 分。2.4 其它 除以上三大类以外，中药注射剂在治疗风湿、皮肤病等病种上也显示了一定的优势。如用于 治疗风湿性关节炎的有黄瑞香、正清风痛宁、丁公藤、健骨注射液、红茴香注射液等，以及 用于痔疮的消痔灵注射液等。3 中药注射剂的临床应用 中药注射剂改变了中药传统的给药方式，药物直接进入肌肉或血液，发挥药效较快，便于临

7、床应用，尤其是对急重症患者治疗更为有利。3.1 抗休克作用 用于轻、中度休克疗效确切，而对中度休克一般先用西药升压，然后再 以生脉注射液维持血压较好。通过临床用药经验，一般剂量以501 OOmL疗效明显，能改 善周围循环末梢循环，有效地回升血压。3.2 强心作用 生脉注射液能促使心排血量增加，血循环趋于正常，不增加心肌耗氧量。 如患者风湿性心脏病合并心衰，常服洋地黄制剂，此时运用生脉注射液，改善了心脏功能， 又不会引起加重洋地黄中毒。3.3 降低颅内压作用 脑出血并发脑疝，循环衰竭，血压下降，危急之时用西药会使血压 突然升高，而加重脑水肿，生脉注射液治疗后脑疝减轻，脑水肿得到改善，因急性脑血管

8、病 脑组织损害的主要原因不是缺血缺氧的直接损伤，而是由于产生大量的自由基，造成神经功 能的损害，生脉注射液可提高患者体内超氧化物歧化酶的含量，保护血脑屏障，改善脑血流 量，减轻脑水肿。3.4 抗心律失常作用 因生脉注射液可提高心肌抗缺氧能力，改善心肌缺血、缺氧，改善 心脏功能，使患快速房纤和房室传导阻滞的病人恢复窦性心律，而抗心律失常。3.5 抗肿瘤辅助治疗 参麦注射液能改善肿瘤患者的免疫状态，提高患者的细胞免疫，为 机体抑制肿瘤的发展产生积极的作用。该药在临床使用多年来，未发现有任何的毒副作用， 对恶性肿瘤免疫调节有较为广泛的效应。近年来有的临床观察和试验研究证实，中西医结合 治疗急性白血病

9、疗效成于单纯西药化疗，中医扶正方药具有改善骨髓功能，防治白细胞减少 及增进机体免疫功能。参麦注射液内含人参皂苷、麦冬皂苷、麦冬酮等。具有大解元气、益 气固脱、养阴生津之效。参麦注射液在急性白血病化疗中减毒作用于其保护骨髓造血干细胞 及粒系祖细胞，减轻化疗时细胞毒药物对其毒性作用。刺激骨髓造血干细胞祖细胞增殖、分 化，增强化疗药物作用。减轻白细胞对骨髓造血细胞的抑制有关。参麦注射液在化疗中的应 用，使化疗方案得以顺利完成，提高了化疗疗效，可谓一种较理想的化疗减毒增效药物。3.6 急性呼吸道感染和急性支气管炎是目前临床常见病、多发病，病毒感染、细菌感染是 该常见病的前奏。近年来由于不适当用抗生素，

10、使细菌的耐药菌株不断产生，因而一般的抗 菌药物在治疗中难以取得理想的效果。通过临床观察对比，中药注射剂鱼腥草针、双黄连粉 针在治疗呼吸道疾病方面体现出疗效明确、作用迅速、抗菌范围广、副作用少，同时具有抗 病毒及抗菌的双重作用，是今后治疗呼吸道感染和其他系统感染的理想药物。二、中药注射剂不良反应事件回顾 目前我国列入国家标准的中药注射剂约有109种，中药注射剂不良反应几乎涉及目前在用的 所有品种。其原因：一方面是由于中药注射剂中成分复杂，特别是复方制剂，常含有几种或 十几种中药，因此难以制定一个科学、合理、完善的质量标准来评价药品质量。另一方面， 制备工艺有待提高落后、中药材质量、提取工艺、添加

11、助溶剂等一系列问题也是造成中药注 射剂发生不良反应的因素。中药注射剂不良反应的问题已经引起社会的高度关注。2003年 1月1日-2005年6 月30日有关葛根素注射剂的新发不良反应病例报告共1006例， 其中 11 例死亡。2004年 11月，国家食品药品监督管理局因葛根素注射剂可引起急性血管内溶血等严重不良 反应发布了“关于修订葛根素注射剂说明书的通知”。2005 年，莲必治注射液、穿琥宁注射液等品种因严重不良反应被修改药品说明书。2005年 我国药品不良反应（ADR）报告17万例，中药不良反应占总数的14%，而中草药注射剂占其 中的 75%。2006年5月27日，武汉市汽车配件厂职工医院发

12、生注射克林霉素磷酸酯及新魚腥草素钠致 患者死亡事件。2006 年 6 月，国家药品不良反应监测中心共接到鱼腥草注射液不良反应报 告 5488例，严重药品不良反应258例，死亡44人，鱼腥草注射液被暂停销售使用。 2007年，国家食品药品监督管理局公布了25种具有严重不良反应的中药注射剂。2008年 10月5日，云南省红河州6名患者使用了标示为黑龙江省完达山制药厂生产的两批 刺五加注射液出现严重不良反应，其后3例患者死亡。2008 年 10 月 19 日上午，卫生部紧急通报，陕西省志丹县人民医院使用山西太行药业股份 有限公司生产的茵栀黄注射液后，有4名新生儿发生不良反应，其中1名出生9天的新生儿

13、 死亡。2009年 2月9日至 10日，青海省大通县有3 名患者静脉输注标识为黑龙江乌苏里江制药有 限公司佳木斯分公司生产的双黄连注射液后，发生疑似不良反应。2月10日，其中一名62 岁的女患者因抢救无效死亡。卫生部及国家药监局在2009 年年初又对乌苏里江生产的双黄 连注射液，浙江天瑞生产的香丹注射液做了紧急叫停处理。三、中药及其注射剂的不良反应1 中药不良反应的分类1.1 A型药物不良反应A型药物不良反应是可以预知的药物不良反应，是药物已知药理、毒理导致的临床反应和表 现，是由于药物本身的固有成分或代谢产物所致。此类不良反应，一方面是由于药物本身或 其代谢物所引起，占所有不良反应的70%8

14、0%,常是药物固有作用增强或持续发展的结果， 也可认为是由药理作用增强所引起的。另一方面，不良反应的程度呈剂量依赖性，多能预知， 发生率高而死亡率低。临床主要包括：（1）作用增强型是由于药物本身固有作用的增强和放大而导致。如三七、云南白药具有止 血抗凝作用，可引起出血倾向；消渴丸可引起低血糖反应。（2）副作用型是指在治疗剂量时，随药物的治疗作用而发生的一些与防治目的无关的作用。 如应用人参来补阳补气的过程中，可引起口干、心烦。（3）毒性型主要是指药物在正常剂量、正常用法下发生的毒性反应，也包括用药时间过长、 用药剂量过大和相对剂量过大所引起的毒性反应，均可导致人体的机能异常和病理改变，可 发生

15、在任何系统。包括急性中毒和慢性蓄积性中毒反应。如应用雷公藤抗风湿，治疗腰腿疼 过程中，可引起肝、肾损伤及妇女不孕症。（4）继发型是指由于药物作用诱发的一些病症。如番泻叶、火麻仁等可引起此类反应。（5）首剂综合征是指首次应用某些药物时所发生的不可耐受的强烈反应。（6）撤药综合征是指突然停用某种药物后出现的症状反跳现象。如长期服用罂粟类药物可 出现成瘾现象。1.2 B型药物不良反应B型药物不良反应与病人的人体差异有关，此类不良反应的特点与药物的固有作用、用药剂 量、用药时间无关，是药物不可预测的不良反应，占所有不良反应的20%30%。由于常规 的毒理学筛选不能发现，因此发生率低而死亡率高，究其原因

16、可能与中药成分复杂、大分子 物质含量高、中药制剂工艺以及中药制剂的稳定性有关。如穿心莲注射液和穿心莲片剂的不良反应报道共19篇22例，其中12例为B型药物不良反应。B型药物不良反应在临床上主 要包括：（1）不耐受性不良反应是因患者个体差异而表现出来的对药物毒理作用耐受低下，低于常 规剂量时就可发生的不良反应。（2）特异质性不良反应是一种与正常药物作用不同的特异反应，与患者遗传因素有关，发 生率较低。（3）变态反应性不良反应是患者被药物致敏，再次用药时诱发的一种免疫反应。中药中的 很多种动物药，如蟾蜍、僵蚕、全蝎等都可引起此类反应，不少中药注射剂，特别是静脉注 射给药时可引起变态反应。2 中药不良反应的的机制2.1 A型药物的不良反应机制（1）药代动力学方面的因素 药物的吸收：口服给药时药物被吸收的量和吸收速度能影响某些不良反应的出现与否。脂 溶性药物容易在肠道内吸收，较