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1、脑卒中的机制研究目前工人的关于缺血性脑血管疾病的发病机制的学说除能量消耗、兴奋性氨基酸(EAA)毒性作用、梗死灶周边半暗带去极化外，还包括炎性细胞因子、一氧化氮(NO)和自由基损伤及细胞凋亡。同时，机体也存在内在的自我保护机制，如血红素氧合酶(HO)作用产物及脑红蛋白(Ngb)的脑保护作用。1能量消耗、酸中毒 在诸多损伤因素中，脑细胞能量消耗可能是首发环节。脑缺血最先影响的是缺血脑组织的供血、供氧，如持续缺氧，脑血管自主调节功能破坏，造成动脉边缘带的缺血性损伤等。另外，脑缺氧可使线粒体结构异常，线粒体呼吸受到影响，线粒体的能量代谢由有氧代谢转为无氧代谢，最终产生大量乳酸，导致脑组织酸中毒。也就
2、是说，缺血、缺氧等对脑氧何状态及线粒体功能影响迅速严重，可导致能量耗竭。2兴奋性氨基酸(EAA)毒性作用 EAA是中枢神经系统传递兴奋性信息的物质，同时也是神经毒素。脑血流持续减少，脑组织能量供给不足，EAA从突触前神经末梢大量释放，Osuga等2证实EAA的释放与缺血时间呈正相关。同时EAA再摄取及灭活障碍，导致EAA在细胞间隙大量积累，以至突触后膜处其受体被过度激活。受体激活后，一方面作用于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体，对神经元造成迟发性损害；另一方面通过激活-氨基-3-羧基-5-甲基-4-异戊丙酸（AMPA）受体及红枣氨酸（K）受体，介导神经元的急性渗透性肿胀。3炎性细胞因子、
3、NO和氧自由基损伤 脑缺血引起的急性炎症反应在脑缺血损伤中具有重要作用。目前已总结出的参与缺血后炎症反应的机制主要是以下几点：缺血神经元产生肿瘤坏死因子(TNF)-；缺血神经元表达环氧合酶(COX)-2;炎性细胞和受损神经元产生大量调节因子；中性粒细胞产生一氧化碳合酶（iNOS）,生成大量有毒的NO，激活COX-2等。细胞内第二信使系统激活、氧自由基的增加和缺氧本身均可通过诱导转录因子的合成触发大量血小板活化因子（PAF）、TNF-及白介素（IL)-1 等炎症介质，然而诱导细胞间粘附分子(ICAM)-1，导致白细胞浸润到局部缺血脑组织。4梗死灶周边半暗带去极化 脑缺血发生后，在致死区和正常区之
4、间存在半暗带，这个区域可保持一定量的血流以维持新陈代谢，神经保护的根本目的即是挽救半暗带。但是如不及时治疗，某些继发性损害过程（如快速去极化、细胞凋亡和炎症反应等）会使该区域迅速发展成梗死灶。众多脑卒中模型试验提示，缺血区域的神经元和神经胶质细胞，由于能量缺乏、K+ 释放和谷氨酸在细胞外积聚而发生去极化。缺血中心区的细胞只去极化而不再发生复极，而半暗带的细胞是可以复极，但如果细胞外的金属离子和EAA水平升高，这些细胞也将不会再发生复极。随着去极化细胞数量的增大，梗死灶范围也在不断扩大.5 细胞凋亡 今年来日益增多的研究证据表明，细胞凋亡也参与缺血性细胞损害，作为脑缺血后迟发性神经元死亡的重要形
5、式，与神经元细胞坏死同时并存，在缺血缺氧性脑损伤中具有重要的病理生理意义。 脑缺血再灌注损伤（ischemia reperfusion injury ，I/R）是指脑缺血致脑细胞损伤，恢复血液再灌注后，其缺血性损伤反而进一步加重的现象。脑缺血再灌注是一个复杂的过程，这种复杂性主要表现在:类型的复杂性( 包括局灶的或全脑的, 完全的或不完全的, 短暂的或永久的) ；损伤分子机制在时空变化上的复杂性；作用因子间相互影响的复杂性。当损伤作用强于保护作用, 就会出现损伤的一系列病理变化，反之亦然。 缺血性脑损伤由血管阻塞引起。血管阻塞开启了细胞的一系列级联反应事 件，包括不同的通路，最终引起不可逆的组
6、织损伤，也就是梗死灶的形成。在此过程中血管阻塞不能使血流到达，脑细胞失去能量和氧气供应，产生大量自由基，对细胞造成了氧化应激损伤。再灌注后随着血流的重新灌注不仅带来了营养物质和氧气，也使神经细胞炎症级联反应加重。后期由于细胞受损严重，神经营养因子分泌减少。缺血性脑损伤机制虽然错综复杂，但是由于血流的停滞或再灌的时间节点以及神经元本身的因素，其进程中的某一阶段会有少数几个机制发挥主导作用。氧化损伤、免疫炎症介质释放、神经营养因子缺失与释放与脑缺血再灌注损伤病程及损伤程度密切相关，是导致脑缺血再灌注损伤后致畸致残的主要原因。针对脑缺血再灌注损伤进程的不同，其损伤机制和损伤程度亦不同，每一种损伤因素
7、在不同的进程中作用各有不同，单独的保护手段往往达不到神经保护的良好效果，不合时机的给予某种保护剂，不考虑缺血再灌注损伤的病程时间窗和损伤机制，可能带来相反的保护效果和错失宝贵的治疗时间窗口。炎性反应是缺血再灌注损伤的重要机制之一。研究表明，许多炎性介质和细胞因子在缺血再灌注损伤的炎性机制中起重要作用。TNF-是一种主要的促炎细胞因子，产生于脑组织内的巨噬细胞、星形细胞、小胶质细胞和神经元，是众多细胞因子的重要启动因子，是在炎症损伤中起主要作用的细胞因子。脑缺血再灌注后产生的TNF-激活了小胶质细胞和星形胶质细胞分泌大量的IL-1。IL-1能协同其他细胞因子促进B、T细胞活化，能够诱导其他炎性介
8、质的产生，粘附分子的表达，增加白细胞浸润，促进一氧化氮合酶（NOS）生成，使NO合成增加，诱导其它自由基产生，启动多种细胞因子级联反应，加重缺血性脑损伤。 脑缺血再灌注损伤神经元的作用赵全明和宋岳涛实验研究发现:受损神经在体外模拟脑缺血再灌注过程中呈现出一种规律性的变化，(1)细胞损伤期:神经元的活性，细胞的存活率下降，细胞死亡率细胞培养液 LDH的漏出率增加，细胞内 NOS也呈高度表达. 由于能量代谢障碍,细胞膜功能破坏和 NO 及其他毒性自由基损伤等造成神经元的严重受损. (2)功能代偿期:此期细胞功能得到暂时的恢复，受损神经元的活性和存活率仅低于缺血造模前正常神经元的水平，细胞的死亡率、
9、LDH的漏出率降到最低水平，细胞内一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)也呈低度表达. (3)功能低下期:此期细胞损伤程度再次加重. 在此期中受损神经元bcl-2的表达量降到最低，而 bax和 caspase-3的表达量却上升到最高水平. 由此得知，此期因细胞凋亡现象的发生而引发了受损神经元的再次损伤. (4)功能恢复期:此期细胞功能得以恢复，受损神经元的活性和存活率趋于稳定，细胞的死亡率和细胞培养液LDH的漏出率缓慢而平稳地下降，细胞内NOS的表达也呈逐渐下降的趋势. (赵全明，宋岳涛* 星形胶质细胞条件培养液对体外模拟脑缺血再灌注损伤神经元的作用. 解剖学杂志J.2006,9 (4) :468-472)脑卒中引起的组织快速毁灭性损伤可持续数小时，而每分钟大约损失 190万个神经元、1400万个突触和12km的突触纤维，与此同时，神经胶质细胞也大量死亡 （Saver JL. Time is brain-quantified J. Stroke,2006,37(1):263-266)
