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1、器官移植总论第二次修订版一、器官移植及相关基本概念器官移植 (Organ transplantation) 是将健康的器官移植到通常是另一个人体内使之迅速恢复功能的手术，目的是代偿受者相应器官因致命性疾病而丧失的功能。用这种办法，将保持活力的器官全部或一部分移植到自身的另一部位或通常是另一个体体内的某一部位，吻合主要血供通道和其他功能性管道主干，替代原有病变器官的全部或部分功能。器官移植也通常称为移植。 基本概念: 移植物(transplant，graft)：被移植的器官、组织或细胞。 供体/者(donor)：献出移植物的个体 受体/者(recipient，host)：接受移植物的个体。 自体
2、移植(autotransplantation，autograft)：供体与受体为同一个体的移植。 同种异体移植(allotransplantation，allograft)：同一种属内不同个体间的移植，通常讲的移植均为此类，简称同种移植。如人与人、大鼠与大鼠之间的移植。同质移植(isotransplantation，isograft)：供受体虽然不是同一个体，但具有完全相同的基因型，如单卵双生子之间的移植。异种移植(xenotransplantation，xenograft)：供受体为不同种属间的移植。如豚鼠与大鼠、猪与人之间的移植。原位移植(orthotopic transplantatio
3、n)：将移植物移植到受体该器官原来的解剖位置。异位移植(heterotopic transplantation)：将移植物移植于该器官解剖部位以外的其他部位。辅助性移植(auxillary transplantation)：异位移植一新器官，但不切除受体同名病变器官。活体供体移植(living donor transplantation)：在不明显损害未来生活质量的前提下，由健康生活个体(通常为亲属)作为供体的器官移植，术中应保证供体的绝对安全。二、器官移植的分类1、按供、受体遗传背景不同分为：同质移植、同种移植和异种移植。2、按移植器官植入部位不同分为：原位移植和异位移植，后者不切除原有病变
4、脏器者又称为辅助性移植。3、按供体来源不同分为：尸体移植和活体供体移植。三、器官移植的发展阶段 器官移植从设想、实验、发展到具有临床价值的实用阶段经历了一个艰辛漫长的过程，大致可分为4个阶段。(一) 幻想阶段。扁鹊谓公扈曰：汝志疆而气弱，故足于谋而寡于断。齐婴志弱而气疆，故少于虚而伤于专。若换汝之心，则均善矣。扁鹊遂饮二人毒酒，迷死三日，剖胸探心，易而置之，投之神药，既悟如初，二人辞归。” (二) 实验研究阶段。自18世纪开始陆续有不同的移植实验出现。如苏格兰的Joimtluuter报告了鸡睾丸的自体移植，这些早期实验并不吻合血管，只是把小片组织埋入体内，吻合血管的器官移植始于本世纪初，190
5、2年Ulman首先用血管套接法施行自体、同种和异种肾移植。现代血管吻合法由Carrel创立，19021912年Carrel和Guthrie首次用血管缝合法进行了心、肾、脾、卵巢和内分泌器官等整个器官移植的动物实验。但直到20世纪50年代以前，人们只是对移植外科技术进行改进，对同种移植免疫排斥反应一无所知而未采取任何免疫抑制措施，因此移植肾都没有获得长期功能性存活。(三) 早期临床阶段。1954年Murray施行单卵双生兄弟间的肾移植成功，这是移植医学史上的首例长期有功能存活病例。1959年美国Murray和法国Hamburger各自第一次为异卵双生同胞施行了肾移植，受体均接受全身照射作为免疫抑
6、制措施，移植肾获得了长期有功能存活。1962年Murray施行同种尸体肾移植，以硫唑嘌呤为免疫抑制剂，受体也获得了长期有功能存活。这3次不同类型的肾移植相继获得成功，标志着现代器官移植时期的实际开始。现代器官移植在临床医学领域地位的确立经历了3个重要突破：是血管吻合技术的发展。是移植器官短期保存法的建立。如1962年Belezer的持续低温脉冲式机器灌注法能安全保存供肾72小时，1969年Collins创用的仿细胞内液型液简单低温灌注保存法可安全保存供肾24小时，从而使待移植器官从切取到植入接通血管全过程保持活力。是应用免疫抑制药物成功地控制了排斥反应，自1961年到1971年相继应用了硫唑嘌
7、呤、泼尼松、抗淋巴细胞球蛋白和环磷酰胺等。(四) 临床发展阶段。在临床肾移植成功的鼓舞下，60年代先后开展了人类肝、肺、脾、胰腺、心脏、小肠等同种器官移植。1968年美国通过了脑死亡的哈佛标准，从法律上保证在心跳存在的尸体上切取器官，促进了器官移植外科的发展。但由于免疫抑制药物的限制，70年代移植物有功能存活率和患者生存率并没有多大进展。1978年新一代强力免疫抑制剂环孢霉素A研制成功并于1983年批准用于临床，同种器官移植疗效迅速得到提高。五基本条件器官移植的特点 特点作为条件和可能引发的后果1、移植器官从切取到植入全过程保持活力，植入恢复血供即可发挥原有功能。2、在移植术同时吻合动、静脉，
8、建立移植器官与受体间的血液循环。3、替代移植需要重建移植器官的功能性管道，如肝移植时重建肝外胆道、肾移植时重建尿路等。4、除同质移植外，移植术后不可避免地会出现排斥反应。六器官移植的基本手术步骤 1、供体器官切取。在切取待移植器官以前，应尽量使供体呼吸和循环保持稳定。简单解剖游离目的器官，动脉插管(肝移植可同时肠系膜上静脉插管)以04冷灌注液原位重力灌注后切取器官(如肝移植和腹部多器官联合移植)；或快速切取器官后离体灌注(如肾移植)。 2、移植器官的冷保存、转运和修整。切下器官低温下迅速转运至受体所在地，根据移植需要仔细修整待吻合血管、组织创面和其他功能性管道，继续冷保存至植入。 3、受体病变
9、器官切除。根据移植需要切除(原位移植)或保留(异位辅助性移植)病变器官。4、供体器官植入。吻合移植器官的主干动静脉，恢复血供；吻合移植器官的功能性管道，如肝移植肝外胆道重建、胰腺移植胰管重建、肾移植尿路重建等。2、疫学选择必须做的免疫学检测：ABO血型配型。淋巴细胞毒交叉配合实验。一般脏器移植两项检测任何一项不配合或阳性的供体，均是移植的绝对禁忌症，否则将发生超急性排斥反应。两项均匹配时即使其他检测不理想也可移植，不会发生超急性排斥。同种肝移植不存在超急性排斥反应，所以两项不匹配并非绝对禁忌，但移植肝的丧失率将升高数倍，非紧急情况仍以匹配性移植为宜。相对必须做的免疫学检测：HLA配型。HLA配
10、型对移植物短期存活影响不大，但高度配合着者有较高的长期功能存活率，术后排斥反应发生次数和免疫抑制剂用量均低于配性差者。红细胞冷凝集素和高纤维蛋白血症的检测。为非常规检查，但不明原因和多次发生超急性排斥反应的患者应进行检测。混合淋巴细胞培养。对判断供、受体组织相容性程度和判断预后很重要，但需要培养时间过长。该检查在亲属供器官移植和骨髓移植中占有重要地位。群体反应性抗体试验。阳性患者体液致敏程度较高，最好在血缘亲属中寻找供者。2、移植器官的保存原则 (1) 低温保存。常温下组织器官血供停止后，代谢底物和氧的供应中断，细胞内能量很快耗尽，代谢产物和毒性物质堆积，胞浆空泡形成，线粒体水肿，溶酶体膜破裂
11、，细胞结构进行性破坏从而导致器官功能破坏和活性丧失。降低温度可大大减慢上述过程，如器官温度由体温降至0时代谢率降低为原来的1/121/13，单纯低温全血可保存肾功能12小时。(2) 选择合适的器官保存液。 七受体选择1、器官移植的适应症 原发病的选择。适于器官移植的疾病可大体分两类：致命性疾病，如慢性肾功能衰竭、尿毒症(肾移植)；先天性胆道闭锁、晚期肝硬化(肝移植)；终末期心功能衰竭(心脏移植)；晚期肺纤维化(肺移植)等，这些疾病用现行常规方法不能治愈或长期缓解，预计短期(一般数个月)内无法避免死亡。IgA肾病、肾淀粉样变等引起的肾功衰竭和晚期肝癌、肝炎后肝硬化等致命性疾病由于移植后原发病可能
12、复发，仅为移植的相对适应症。非致命性疾病，如严重甲型血友病(脾移植)、双侧睾丸损伤(睾丸移植)、双侧甲状旁腺被误切(甲状旁腺移植)等，移植目的在于长久地提高患者生命质量，使患者获得近于正常人的生活。 受体年龄。一般在1560岁，但由于移植技术的提高和免疫抑制剂的改良等进步，现受体选择已无明确年龄限制。 受体总体状况的评估。包括一般情况、营养、体质和各系统功能等，尤其是心血管系统，以及有无其他致命性并发症。必须考虑到终末期疾病患者能否耐受麻醉和移植手术的打击。 免疫学选择。总的要求是ABO血型相同或相容，淋巴细胞毒交叉配合实验阴性(10%)，HLA相配位点越多越好。肝移植要求相对较宽。 2、移植
13、免疫反应 (1) 宿主对移植物的排斥反应。宿主抗移植物反应是受体免疫系统识别并破坏移植物的作用，涉及细胞免疫和体液免疫两条途径，通过细胞毒T淋巴细胞反应、预存抗体反应和诱生抗体反应实现。大致可分为4种类型：超急性排斥反应，指移植术后24小时以内发生的移植物免疫学破坏，是受者体内预存抗体直接对抗移植抗原的结果。典型临床表现是出现弥散性血管内凝血，移植物严重渗血水肿。加速性排斥反应，一般发生在移植术后2448小时，由抗体介导或细胞介导，使用OKT3单克隆抗体可以使反应缓解。急性排斥反应，发生于移植72小时后，多数在10天至2个月之间，是由细胞介导的免疫反应。慢性排斥反应，一般发生在急性排斥反应之后
14、，也可以从一开始就为慢性排斥反应，移植物被逐渐破坏而失去功能。 (2) 移植物对宿主的免疫反应。器官移植移植物与宿主间的免疫反应是双向的，主要发生宿主排斥移植物反应，也存在移植物抗宿主反应。发生移植物抗宿主病的必要条件是：移植物必须带有免疫活性细胞。移植物供体缺少宿主带有的同族抗原。宿主自身没有足够的时间和能力产生有效的免疫反应来对抗移植物。次要组织相容性抗原差别和病毒感染与移植物抗宿主病的发生有明显关系。 (3) 移植免疫耐受。移植后移植物与宿主处于共生状态，移植物既不被宿主排斥也不发生抗宿主反应，而移植物功能和宿主的其他免疫功能正常，即通常所说的移植免疫耐受。移植后耐受现象是否建立取决于：
15、供受体HLA配合程度。对细胞毒效应细胞的敏感性。细胞因子的水平。免疫抑制治疗的方法。各种抑制细胞的作用。与T细胞在胸腺发育过程中获得的对自身抗原中枢性耐受相对，移植耐受主要为周围性耐受。如何诱导并维持耐受作用对移植成功至关重要，现已有多种实验性诱导方案，如供体特异性输血或骨髓输注、抗淋巴细胞血清或放疗加供体骨髓植入、应用细胞因子或共刺激因子单克隆抗体、输入或口服HLA相关肽、输入供体树突状细胞、使用反义寡核苷酸、调控IL-2转录、促使效应T细胞活化诱导死亡(activation induced cell death，ACID)诱导耐受等,但要在人或大动物上诱导出真正的免疫耐受并应用于临床，尚有
16、很长的路要走。 (八) 免疫抑制1、常用免疫抑制药物免疫抑制是指采用物理、化学或生物的方法或手段来降低机体对抗原物质的反应性。经过一个世纪的发展，特别是近50年的实验和临床研究，器官移植药物免疫抑制方案已达到实用化和标准化，早期曾经使用的X线照射、胸导管引流、脾切除等方法在环孢素A(Cyclosporine，CsA)问世后已极少使用。环孢霉素A(Cyclosporine A，CsA) 突出作用是干扰辅助T淋巴细胞的功能，对细胞和体液免疫都有抑制作用，可阻断激活的T淋巴细胞进入S期，也可阻断G0或G1期的淋巴细胞，在细胞水平抑制IL-2、-INF和B细胞分化因子的生成和释放 霉酚酸酯(Mycophenola
