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1、当需要长期应用华法林的患者“遭遇”冠脉介入 如何权衡栓塞和出血风险发布时间： 2009-4-14 15:00:57 编 辑： 江艳 字体：大 中 小我要投稿 据估计，约5%接受冠状动脉介入治疗（PCI）的患者同时存在口服抗凝药物的指征。在这些患者中，如何选择支架、如何应用抗凝和抗血小板药物、INR目标值为多少、以及用药疗程均是需要考虑的问题，因为这些直接关系到支架血栓/血栓栓塞事件和出血风险。近年来，随着药物洗脱支架（DES）的广泛使用，阿司匹林+氯吡格雷的双联抗血小板治疗成为PCI术后的标准抗血小板治疗方案。而需要联合应用华法林和抗血小板药物的情况也成为一个更加复杂和重要的临床问题。调查显示
2、，目前世界范围，置入支架患者的长期抗凝方案存在很大差异。本期，将从一病例出发，来探究一名医生在临床诊疗中如何破解临床决策“方程式”。 实 例临床病例基本情况：患者男性，76岁，主因“胸骨后疼痛两天”入院。入院心电图（ECG）示下壁导联ST段压低，肌钙蛋白水平升高。诊断：急性冠状动脉综合征（ACS）既往史：高血压；7年前行主动脉瓣金属二叶瓣置换术，平素服用华法林和小剂量阿司匹林，维持INR2.5。冠脉造影：右冠近段次全闭塞。困 惑临床难题该患者的最佳治疗方案是什么？选择何种类型支架？术后如何进行抗血小板和抗凝治疗？ 与此相关的指南建议：对于需要长期抗凝的ACS患者，建议在支架置入后采用三联治疗（
3、华法林+阿司匹林+氯吡格雷）且疗程尽可能短，之后长期服用华法林和阿司匹林。近来建议在置入裸金属支架（BMS）后采用三联治疗1个月，之后应用华法林和阿司匹林长期维持；应避免使用DES，如果置入DES，建议服用氯吡格雷1年。由于目前还没有进行随机试验来证实三联治疗的有效性和安全性，因此支持以上建议的证据级别均较低；而且上述建议中没有区分不同的抗凝指征和用药疗程，也没有考虑到估计的血栓和出血风险。因此，从中难以找出能够帮助我们处理该患者的最佳方案。决策过程权衡栓塞和出血风险是决策的关键选择最佳治疗方案的首要步骤是评估每例患者的风险，权衡栓塞和出血风险是决策的关键。首先要评估栓塞风险。新近资料表明，心
4、脏科医师对于出血风险的顾虑往往超过栓塞风险，造成对华法林使用不足。CHADS2评分就是一种很好的评估房颤患者栓塞风险的方法（见表1）。其次是估计出血风险。在接受抗凝治疗的患者中，严重出血并非罕见。有报告老年患者颅内出血年发生率为0.3%。门诊出血风险指数能够客观评估个体的出血风险（见表2）。最后还要考虑再狭窄的风险以决定是否需要置入DES。尽管与BMS相比，DES显著降低了再狭窄发生率。但由于同时应用华法林增加出血风险限制了DES的使用。双联、三联治疗各具千秋三联治疗 联合使用华法林、阿司匹林和氯吡格雷在理论上是一种确保不发生栓塞和支架血栓的治疗选择。目前为止，仅有两项研究结果显示三联治疗时的
5、卒中发生率与华法林单药治疗时相当，而多数资料显示三联治疗增加了严重出血。华法林+阿司匹林 对DES出现之前联合使用华法林和阿司匹林的研究显示，以死亡、心肌梗死或者需要血管重建为终点，双联抗血小板优于华法林+阿司匹林，两种方案的支架血栓和严重出血发生率无显著差异。而基于新近更大规模研究的结果显示，在ACS恢复期患者中，与双联抗血小板相比，联合使用华法林和阿司匹林（目标INR23）在预防主要不良事件上同样有效，阿司匹林+华法林降低卒中风险同时增加了严重出血风险。发生1个严重出血事件需要治疗的例数为77，而三联治疗需要治疗的例数为14。近期有两项试验在PCI患者中评价了联合应用阿司匹林和华法林的有效
6、性，结果显示支架血栓发生率达15.2%，无计划PCI率达17.2%，主要发生在治疗的第1个月。研究中包含的样本例数均较少。华法林+氯吡格雷 关于此种联合治疗安全性和有效性的资料很少。有资料显示，这种联合用药常见的严重出血发生率为11.1%，卒中发生率0%4.4%，支架血栓发生率0%。但是由于这些资料的样本例数偏小，还需要进一步研究证实。阿司匹林+氯吡格雷 已经在DES患者中明确了双联抗血小板预防支架血栓的有效性。专家建议当卒中风险超过2%时应服用华法林。在低危患者，卒中预防的益处可被增加的出血风险所抵消。因此此种联合仅在CHADS2评分01的患者是合理的。近期一项研究中，CHADS2评分为1的
7、房颤患者联用阿司匹林和氯吡格雷的年卒中风险为1.25%，被认为是可以接受的。综上，我们应针对不同情况进行恰当的治疗（见图）。其他方面也不容小觑ACS 现有指南建议，ACS患者无论是否接受PCI治疗应终生服用阿司匹林。如置入DES建议服用氯吡格雷至少12个月。但是，当具有中高危出血风险的患者置入BMS时，延长氯吡格雷治疗时间的益处可能被出血并发症增加所抵消。穿刺部位选择 一般认为，停服华法林INR1.5时，经股动脉途径进行冠脉造影和PCI是安全的。故常规策略是在经股PCI前停用华法林，以静脉肝素或者低分子肝素作为过渡，术后重新使用。观察发现，在从肝素至口服抗凝的交叉期内出血并发症增加。与股动脉途
8、径相比，桡动脉途径在充分抗凝患者中没有增加严重出血，PCI期间的出血并发症降低。与桡动脉途径相比，股动脉途径是华法林治疗患者PCI术后穿刺部位并发症的强预测因素。经桡动脉途径进行PCI可以不停用华法林，从而避免在交叉期发生出血或者栓塞并发症。因此在这些患者中，尤其在急诊PCI时，桡动脉途径成为首选。保护胃粘膜 尽管缺少随机试验来评价质子泵抑制剂（PPI）在PCI术后的应用，在出血风险高的ACS患者中应考虑使用。研究证实艾美拉唑在抗血小板治疗期间降低出血的有效性，建议在中高危出血风险的患者中应用PPI。研究表明，奥美拉唑可增强华法林的抗凝作用，同时可降低氯吡格雷的抗血小板效应。理想的抗凝程度 华
9、法林+阿司匹林的双联治疗，当INR目标值严格控制在23时，优于阿司匹林单药治疗。研究显示，严重出血多发生在INR3时。如果同时需抗血小板治疗，INR目标值22.5似乎是最佳选择。当必须进行短期华法林治疗时（如静脉血栓栓塞、左室血栓），应推迟PCI，尽可能完成华法林疗程。人工瓣膜 目前指南建议，在接受机械瓣膜置换并存冠脉疾病的患者中应使用维生素K拮抗剂+小剂量阿司匹林。然而，长期的三联治疗可能使出血并发症增加到不可接受的水平，尤其当瓣膜或者患者特征要求INR目标值3时。尽管缺乏关于这一特殊亚组患者的资料，尽可能缩短三联用药的疗程并限制使用DES（仅用于低的出血风险，目标INR2.5）是合理的。决
10、 策解决方案结合该患者年龄以及抗凝治疗的必要性，我们为其置入BMS，采用三联抗血小板+PPI 1个月，之后终生服用华法林维持INR2.5，阿司匹林75 mg/d。思 考研究表明，在长期联合使用华法林、阿司匹林和噻吩吡啶类药物期间严重出血的风险增加。这一发现强烈提示我们，应该尽可能限制该种给药方案的疗程，尤其在出血高危患者。将来，有望开发出被覆内皮祖细胞和加速内皮化的支架。对于置入支架并需要长期抗凝治疗的患者，在权衡血栓栓塞和支架血栓风险以及严重出血风险后，联合使用华法林和一种抗血小板药物似乎是一种更佳选择。正在进行的随机试验有可能在不久的将来澄清这一问题。双联、三联治疗各具千秋三联治疗 联合使
11、用华法林、阿司匹林和氯吡格雷在理论上是一种确保不发生栓塞和支架血栓的治疗选择。目前为止，仅有两项研究结果显示三联治疗时的卒中发生率与华法林单药治疗时相当，而多数资料显示三联治疗增加了严重出血。华法林+阿司匹林 对DES出现之前联合使用华法林和阿司匹林的研究显示，以死亡、心肌梗死或者需要血管重建为终点，双联抗血小板优于华法林+阿司匹林，两种方案的支架血栓和严重出血发生率无显著差异。而基于新近更大规模研究的结果显示，在ACS恢复期患者中，与双联抗血小板相比，联合使用华法林和阿司匹林（目标INR23）在预防主要不良事件上同样有效，阿司匹林+华法林降低卒中风险同时增加了严重出血风险。发生1个严重出血事
12、件需要治疗的例数为77，而三联治疗需要治疗的例数为14。近期有两项试验在PCI患者中评价了联合应用阿司匹林和华法林的有效性，结果显示支架血栓发生率达15.2%，无计划PCI率达17.2%，主要发生在治疗的第1个月。研究中包含的样本例数均较少。华法林+氯吡格雷 关于此种联合治疗安全性和有效性的资料很少。有资料显示，这种联合用药常见的严重出血发生率为11.1%，卒中发生率0%4.4%，支架血栓发生率0%。但是由于这些资料的样本例数偏小，还需要进一步研究证实。阿司匹林+氯吡格雷 已经在DES患者中明确了双联抗血小板预防支架血栓的有效性。专家建议当卒中风险超过2%时应服用华法林。在低危患者，卒中预防的
13、益处可被增加的出血风险所抵消。因此此种联合仅在CHADS2评分01的患者是合理的。近期一项研究中，CHADS2评分为1的房颤患者联用阿司匹林和氯吡格雷的年卒中风险为1.25%，被认为是可以接受的。综上，我们应针对不同情况进行恰当的治疗（见图）。其他方面也不容小觑ACS 现有指南建议，ACS患者无论是否接受PCI治疗应终生服用阿司匹林。如置入DES建议服用氯吡格雷至少12个月。但是，当具有中高危出血风险的患者置入BMS时，延长氯吡格雷治疗时间的益处可能被出血并发症增加所抵消。穿刺部位选择 一般认为，停服华法林INR1.5时，经股动脉途径进行冠脉造影和PCI是安全的。故常规策略是在经股PCI前停用
14、华法林，以静脉肝素或者低分子肝素作为过渡，术后重新使用。观察发现，在从肝素至口服抗凝的交叉期内出血并发症增加。与股动脉途径相比，桡动脉途径在充分抗凝患者中没有增加严重出血，PCI期间的出血并发症降低。与桡动脉途径相比，股动脉途径是华法林治疗患者PCI术后穿刺部位并发症的强预测因素。经桡动脉途径进行PCI可以不停用华法林，从而避免在交叉期发生出血或者栓塞并发症。因此在这些患者中，尤其在急诊PCI时，桡动脉途径成为首选。保护胃粘膜 尽管缺少随机试验来评价质子泵抑制剂（PPI）在PCI术后的应用，在出血风险高的ACS患者中应考虑使用。研究证实艾美拉唑在抗血小板治疗期间降低出血的有效性，建议在中高危出
15、血风险的患者中应用PPI。研究表明，奥美拉唑可增强华法林的抗凝作用，同时可降低氯吡格雷的抗血小板效应。理想的抗凝程度 华法林+阿司匹林的双联治疗，当INR目标值严格控制在23时，优于阿司匹林单药治疗。研究显示，严重出血多发生在INR3时。如果同时需抗血小板治疗，INR目标值22.5似乎是最佳选择。当必须进行短期华法林治疗时（如静脉血栓栓塞、左室血栓），应推迟PCI，尽可能完成华法林疗程。人工瓣膜 目前指南建议，在接受机械瓣膜置换并存冠脉疾病的患者中应使用维生素K拮抗剂+小剂量阿司匹林。然而，长期的三联治疗可能使出血并发症增加到不可接受的水平，尤其当瓣膜或者患者特征要求INR目标值3时。尽管缺乏
16、关于这一特殊亚组患者的资料，尽可能缩短三联用药的疗程并限制使用DES（仅用于低的出血风险，目标INR2.5）是合理的。决 策解决方案结合该患者年龄以及抗凝治疗的必要性，我们为其置入BMS，采用三联抗血小板+PPI 1个月，之后终生服用华法林维持INR2.5，阿司匹林75 mg/d。思 考研究表明，在长期联合使用华法林、阿司匹林和噻吩吡啶类药物期间严重出血的风险增加。这一发现强烈提示我们，应该尽可能限制该种给药方案的疗程，尤其在出血高危患者。将来，有望开发出被覆内皮祖细胞和加速内皮化的支架。对于置入支架并需要长期抗凝治疗的患者，在权衡血栓栓塞和支架血栓风险以及严重出血风险后，联合使用华法林和一种抗血小板药物似乎是一种更佳选择。正在进行的随机试验有可能在不久的将来
