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1、爱宁达（吡美莫司乳膏）说明书【爱宁达药品名称】通用名称：吡美莫司乳膏商品名称：爱宁达/Eliedl英文名称：PimecrilimusCream汉语拼音：BimeimosiRugao【爱宁达成分】爱宁达主要成份为吡美莫司。每克1爱宁达乳膏含10mg吡美莫司，赋形剂为白色，含苯甲醇、十六醇、柠檬酸、单甘油酯和甘油二酯、油醇、丙二醇、十八烷基硫酸钠、氢氧化钠、十八醇、甘油三酯和水。【爱宁达性状】爱宁达为白色乳膏。【爱宁达药理毒理】药理作用：吡美莫司是亲脂性抗炎性的子囊霉素巨内酰胺的衍生物，可选择性地抑制T细胞及巨噬细胞产生和释放前炎症细胞因子及介质。吡美莫司与macrophilih-12有高亲和性，
2、可抑制钙依赖性磷脂酶。因此，吡美莫司可通过阻断早期细胞因子转录而抑制T细胞活化。吡美莫司对表皮细胞、成纤维细胞及内皮细胞的生长无影响。皮肤炎症的动物模型中，局部或系统性用药后，吡美莫司表现出强抗炎活性。在过敏性接触性皮炎的猪模型中，外用吡美莫司与强效皮质类固醇激素作用相当。与皮质类固醇激素不同，吡美莫司不引起猪的皮肤萎缩，也不影响鼠皮肤的郎格罕斯细胞。【爱宁达毒理研究遗传毒性】Ames试验、小鼠淋巴瘤L5178Y分析、中国仓鼠V79细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验均未见爱宁达有致突变或致裂变的潜在危险。【爱宁达生殖毒性】大鼠生殖毒性试验中，口服剂量达到490mg/天时，观察到轻微的母体毒性、发
3、情周期紊乱、植入后流产和窝仔数减少现象。该剂量水平相应的外推平均AUC0-24h为1448ng.h/ml(相当于成从患者暴量的至少63倍)。在剂量水平达到110mg/天，对生殖能力没有影响。该剂量水平相应的外推平均AUC0-24h为465ng.h/ml(相当于成人患者暴露量的至少20倍)。兔口服生殖毒性试验中，在剂量水平达72mg/天时，观察到了母体毒性，但没有胚胎毒性或致畸性。该剂量水平相应的外推平均AUC0-24h为147ng.h/ml(相当于成人患者暴露量的至少6倍)。一项经皮给药生殖毒性试验中，大鼠及免分别给予剂110mg/天以用药剂量36mg/天时，没有观察到对母鼠或胎鼠的毒性作用。
4、对于兔言，该剂量相应的平均AUC0-24h为24.8ng.h/ml。对于大鼠，不能计算出AUC。【爱宁达致癌性】一项为期2年的大鼠经皮给药致癌性试验中，使用1吡美莫司乳膏剂量达到实际应用剂量110mg/天时，没有观察到皮肤或全身性致癌作用。该剂量的平均AUC0-24h为125ng.h/ml(相当于临床试验中所观察到儿童患者暴露量的3.3倍)。在使用吡美莫司酒精溶液的小鼠皮肤致癌性试验中，达到剂量12mg/天时，没有观察到皮肤或其他器官肿瘤发生率增加。该剂量相应的平均AUC0-24h为1040ng.h/ml(相当于临床试验中所观察言观色到儿童患者暴露量的27倍)。在使用1吡美莫司乳膏的裸鼠皮肤致
5、癌性试验中，剂量达到30mg/天时，与赋形剂处理的动物相比，没有观察到光化致癌作用。该剂量相应的平均AUC0-24h为2100ng.h/ml（相当于临床度验中所观察到儿童患者暴露量的55倍）。在小鼠口服致癌性试验中，剂量达到135mg/天时，与对照组相比，淋巴瘤发生率增加了13，被认为与免疫抑制作用有关。该剂量相应的平均AUC0-24h为982ng.h.ml（相当于临床试验中所观察到儿童患者暴露量的258倍）。剂量为45mg/天，相应的平均AUC0-24h为5059ng.h/ml时（相当于临床试验中所观察到儿童患者暴露量的133倍），没有发现对免疫系统的影响或淋巴瘤发生。在大鼠口服致癌性试验中
6、，剂量达到110mg/天时，没有观察到致癌作用。该剂量超过了耐受剂量，其相应的平均AUC0-24h为1550ng.h/ml（相当于临床试验中所观察到儿童患者暴露量的41倍）。在为期39周的猴口服毒性试验中，以15mg/kg/天的剂量开始给药时，观察到了剂量相关的IRLD（免疫抑制相关的淋巴增生障碍）。IRLD与淋巴陷病毒（LCV）和其他机会性感染有关。该剂量水平相应的平均AUC0-24h为1193ng.h/ml（相当于临床试验中所观察到儿童患者暴露量的31倍）。在45mg/kg/天的剂量水平，相应的平均AUC0-24h为3945ng.h/ml（相当于临床试验中所观察到儿童患者暴露量的104倍）
7、，出现了IRLD，且伴有死亡/濒死、进食和体重减少、继发于药物相关免疫抑制作用病理改变。停止给药后，可观察到动物康复和/或至少部分病症逆转。【爱宁达临床资料】临床数据在包括婴儿（3个月）、儿童、青少年和成人在内的2000多名受试者进行的期和期临床试验中，对吡美莫司乳膏进行了有效性和安全性评价。其中，吡美莫司乳膏治疗组1500多例患者，对照组500多例，用吡美莫司乳膏的赋形剂和/或外用皮质类固醇激素。短期（急性）治疗儿童和青少年，进行了两个为期6周的赋形剂对照临床试验，受试儿科病人403名，年龄2-17岁。患者外用吡美莫司乳膏每日两次。将两项研究的数据汇总。婴儿：进行了一项类似的为期6周的临床试
8、验，参加病人数186名，年龄3-23个月。在这三项为期6周的试验中终点的有效性结果：儿童和青少年婴幼儿终点标准Elidel1乳膏赋形剂P值（N=267）（N=136）Elidel1乳膏赋形剂P值（N=123）（N=63）IGA*IGA*搔痒EASI*EASI*清除或近乎清除改善2无或轻微无或轻微全身（平均百分比变化）3头/颈（平均百分比变化）334.818.40.00159.933未做56.633.80.001-43.6-0.70.001-61.1+0.60.00154.523.80.0016840未做72.433.30.001-61.8XxX7.350.001-74.0XxX31.480.0
9、01附表说明：*IGA研究者总体评估*EASI湿疹面积严重度指数：临床体征（红斑、浸润、抓痕、苔藓化）和受累皮肤面积的平均百分比变化。1、P值（CMH检验）2、改善=IGA值比基线值低3、P值的计算基于第43天（研究终点）时EASI的ANCOVA模型数据，并以EASI基线值（天）为共变量，以研究中心和治疗差异为影响因素。在治疗的第1周，44的儿童和青少年及70的婴儿瘙痒症状有时显改善。成人：对患有中度至重度异位性皮炎的成年病人，吡美莫司乳膏短期治疗（3周）的疗效不及0.1倍他米松-17-戊酸酯。长期治疗：进行了两项双盲对照试验，对713名患有异位性皮炎的儿童和青少年（2-17岁251名婴儿（3
10、-23个月）进行了长期疗效的研究。吡美莫司乳膏作为基础治疗药物。为了预防病情加剧，患者一出现瘙痒和皮肤发红的症状，就应开始使用吡美莫司乳膏。只有病情太严重，用吡美莫司乳膏不能控制时，才开始局部使用中效皮质类固醇治疗，即停用吡美莫司乳膏。为保持双盲，对照组采用吡美莫司乳膏赋形剂。两项研究均显示，吡美莫司乳膏明显降低病情加重的发生率（P0.001）；在所有的次要评估指标中（湿疹面积严重度指数（EASI）、研究者总体评估（IGA）、受试者评估），吡美莫司乳膏都显示了优越的临床有效性。吡美莫司乳膏治疗一周内即可控制瘙痒。较多的使用吡美莫司乳膏的病人完成了6个月和12个月的治疗而没有病情加剧，其中完成6
11、个月的治疗的病人中，儿童：吡美莫司乳膏组为61，对照组为34；婴儿：吡美莫司乳膏组为70，对照组为33；完成12个月治疗的病人中，儿童：吡美莫司乳膏组为51，对照组为28；婴儿：吡美莫司乳膏组为57，对照组为28。吡美莫司乳膏对局部用皮质类固醇有“节约效应”；多的使用吡美莫司乳膏治疗的患者12个月没有再使用皮质类固醇激素（儿童：吡美莫司乳膏组64，对照组35）。吡美莫司乳膏的疗效持久。一个为期6个月的随机、双盲、平行、赋形剂对照试验、以类似的试验设计，对192名患有中度至重度异位性皮炎的成人患者进行了研究。24周的治疗期中，局部用皮质类固醇的天数占吡美莫司乳膏治疗组的总治疗天娄的14.224.
12、2，而在对照组，此比例为37.234.6（P0.001）。吡美莫司乳膏治疗组中50.0的病人没有病情加剧，而对照组为24.0。一项对患有中度至重度异位性皮炎的成人患者进行的为期一年的双盲对照研究，对吡美莫司乳膏和0.1曲安奈德乳膏加1醋酸氢化可的松乳膏（用于面部、颈部和擦破的部位）的疗效进行了比较。吡美莫司乳膏和外用皮质类固醇的使用均不受限制。对照组一半的病人接受局部用皮质类固醇激素治疗的天数达研究天数的95以上。对患有中度至重度异位性皮炎的成人，吡美莫司乳膏的长期治疗（52周）的疗效不及.1曲安奈德乳膏（用于躯干和四肢）加1醋酸氢化可的松乳膏（用于面部、颈部和擦破的部位）。长期临床试验为期一
13、年。尚没有一年以上的治疗临床资料。尚无每日用药多于两次的研究。特别研究：耐受性研究显示吡美莫司乳膏没有接触致敏性，光毒性或光敏性，也没有显示任何累积刺激性。与中效和强效局部用类固醇（0.1倍他米松-17-戊酸酯乳膏，0.1曲安奈德乳膏）和赋形剂相比，吡美莫司乳膏的致皮肤萎缩性在16名接受治疗的健康志愿者中进行了测试，两个局部用皮质类固醇经超声检查显示，均明显降低皮肤厚度，而与之相比，吡美莫司乳膏和赋形剂均不导致皮肤厚度下降。上市后经验：大规模的产品上市后临床观察显示爱宁达并不增加恶性肿瘤发生的危险性。在临床试验中使用爱宁达进行治疗的患者的恶性肿瘤的发生率低于用赋形剂和/或外用皮质激素。而自发性
14、报告的数据显示，没有证据显示使用爱宁达的患者和普通人群相比，恶性肿瘤的发生率会增加。截止到2005年5月，在超过580万应用吡美莫司乳膏治疗的患者中共收到28例恶性肿瘤（14例为淋巴瘤，8例为皮肤恶性肿瘤，6例为其他不同种类的恶性肿瘤）病例报告。但是考虑外用爱宁达极低的系统吸收和尚无爱宁达干扰正常免疫系统的证据，恶性肿瘤的发生和爱宁达的相关性尚不能确立。【爱宁达药代动力学】动物实验资料在小型猪单次皮肤给药（半封包22小时）后，吡美莫司的生物利用度是0.003。在皮肤用药部位，药物活性成分相关物质的量（几乎为吡美莫司原型），持续10天没有明显改变。【爱宁达人体研究资料】1.成人的吸收情况对12名
15、患有异位性皮炎的病人（成人）进行了吡美莫司系统吸收情况的研究，患者每日使用吡美莫司乳膏两次，为期3周。受累皮肤面积（BSA）范围为1559。77.5的吡美莫司血药浓度低于0.5ng/ml，99.8的吡美莫司血药浓度低于1ng/ml。仅见于在一名患者吡美莫司的血浓度为1.4ng/ml。40名成人患者使用吡美莫司乳膏治疗1年，基线状态时受累皮肤面积为14-62，98的患者吡美莫司血浓度低于0.5ng/ml。测得的血浓度为0.8ng/ml，仅见于治疗第6同的两名患者。此后，在12个月的治疗中，任何一名患者的血浓度都没有升高。在8名成人异位性皮炎患者中对AUC水平进行了定量，AUC（0-12小时）的值
16、为2.5-11.4ng.h/ml。2.儿童的吸收情况在58名年龄为3个月至14岁的儿科病人中进行了吡美莫司的系统吸收情况的研究，患者受累皮肤面积为10-92，使用吡美莫司乳膏，每日两次，为期3周，其中5名患者因而治疗达1年。在此组患者中，吡美莫司血浓度持续较低，且与皮疹的面积或治疗时间无关。血药浓度变化范围与成人患者相似。大约60的血液样本低于0.5ng/ml，97的血液样本低于2ng/ml。的血浓度为2.0ng/ml，出现在两名儿童患者，年龄为8个月至14岁。在婴儿（年龄为3-23个月），所观察到的的血浓度为2.6ng/ml，仅见于一名患者。在5名治疗时间长达1年的儿童中，血药浓度持续较低（的血浓度为1.94ng/ml，仅见于一名患者）。在12个月的治疗期间，每个患者的血药浓度都没有升高。8名年龄为2-14岁的患者，AUC（0-12）小时范围为5.4-18.8ng.h/ml。AUC变化范
