分子靶向治疗

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1、分子靶向治疗所谓的分子靶向治疗，是在细胞分子水平上,针对已经明确的致癌位点(该位点 可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段)，来设计相应的 治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞 特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为 “生物导弹”。摘要肿瘤内科学50年来在药物研制中的发展都是集中在 细胞毒性攻击性的 药物。虽然继蔥环类(阿霉素、表阿霉素)、铂类(顺铂、卡铂)之后又有 很多强有力的化疗药物如泰素、泰索帝、开普拓、草酸铂、健择等问世并在 各个不同的癌肿发挥重要的作用，但其性质仍然属于不能分辨 肿瘤细胞和正 常细胞的药

2、物，临床应用受到诸多因素的限制。进入二十一世纪的今天，分子靶向治疗(Molecular targeted therapy) 已经不再是一个新名词。科学家们在不断探索癌症的分子生物学发病机理时， 就意识到如果能够针对癌症的特异性分子变化给予有力的打击，将会大大改 善治疗效果，引发抗癌治疗理念的变革。最近几年，新型 分子靶向药物在临 床实践中取得了显著的疗效，实践已表明了分子靶向治疗理论的正确性与可 行性。把癌症的治疗推向了一个前所未有的新阶段。上世纪末期，医学科学的不断发展，专业人士对恶性肿瘤的发病原因进 行了深入的研讨，基因致癌的机理慢慢清晰起来，基于致癌基因的高端生物 技术不断的被医学临床应

3、用，分子靶向治疗，一种全新的治疗方法逐渐兴起。编辑本段一、分子靶向治疗的种类分子靶向治疗之所以受到密切关注，并引起研究者不断探究的兴趣，是 因为它以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点，在发挥更强的抗肿瘤活性的同时， 减少对正常细胞的毒副作用。这种有的放矢的治疗方法为肿瘤治疗指明了新 的方向。根据药物的作用靶点和性质，可将主要分子靶向治疗的药物分为以下几 类：1. 小分子表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼 (Gefitinib， Iressa,易瑞沙)彭契六；埃罗替尼(Erlotinib, Tarceva ) 路清华；2. 抗EGFR的单抗，如西妥昔单抗(Cetuximab, E

4、rbitux )；3. 抗 HER-2 的单抗，如 赫赛汀(Trastuzumab, Herceptin )黄鹂；4. Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼(Imatinib )黄霞妹；5. 血管内皮生长因子 受体抑制剂，女口 Bevacizumab(Avastin)娟娟；6. 抗CD20的单抗，如利妥昔单抗(Rituximab )刘岩；7. IGFR 1 激酶抑制剂，如 NVP AEW541 ；8. mTOR激酶抑制剂，如CCI 779；9泛素一蛋白酶体抑制剂，如Bortezomib ；李海伟10 .其他，如Aurora激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶（HDACs ）抑制剂 等。Sunit

5、inib Sorafenib 哺乳动物雷帕霉素 mTOR抑制剂temsirolimus （黄珊）依西美坦Exemestane （何亚妮）编辑本段二、靶向治疗成功的范例靶向治疗最成功的范例，甲磺酸伊马替尼（格列卫）是当之无愧的。它 是Bcr-Abl酪氨酸激酶的选择性抑制剂，能够与Abl激酶上的ATP结合位点 相互作用，从而阻止下游蛋白的磷酸化。无论在CML的慢性期、进展期还是 急变期，伊马替尼都已显示出令人信服的治疗效果，给 CML的治疗带来了强 大的冲击。Kantarjian等对慢性期患者在IFN治疗失败后再给予伊马替尼补救治疗，所获近期结果细胞遗传学缓解率为60%， 其中完全缓解者达40%，

6、预计18个月的无进展生存率（PFS）和生存率分别 是 89%和 95%（N Engl J Med 346:645-652，2002）。经接近四年的随访后， 对细胞遗传学缓解率（CyR）、4年生存率、预后指标等问题进行了分析。在 总计261例患者中，256例可评价疗效。到最后一次随访结束，仍有230例 （88%）患者存活，196例（75%）仍处于慢性期。伊马替尼治疗的主要细胞 遗传学缓解率是73%，完全缓解率（CCyR ）是63%。即使是伊马替尼治疗两年 后，累积的主要CyR和CCyR仍然保持继续上升的趋势。四年累计的主要和完 全分子生物学缓解率分别是43%和26%。预计的四年PFS为80%，生

7、存率为86%。 这一结果在2004年10月的Blood杂志中已做了详细的报道。伊马替尼在胃肠间质肉瘤（GIST ）这一高度化放疗抗拒的实体瘤中的作用也是令人瞩目的。Deme tri GD等 在一多中心研究中报告：147名晚期GIST经治疗后，在可评价的140名病人 中有79名获得PR（53.7%），41名获得SD（27.9%），共有81.6%的病人临 床受益，88%的病人已存活一年以上（N Eng J Med, 347:472-480, 2002）。这 些结果均说明，由于以分子靶向性治疗为基础，伊马替尼在对软组织肉瘤的 治疗上取得了以往历史上从未达到的优秀成绩。Bevacizumab（Avas

8、tin）系针对血管内皮生长因子（VEGF）的人源化单克隆抗体。2003年美国Duke 大学Herbert Hurwitz等报告了 Bevacizumab治疗晚期大肠癌疗效显著，弓I 起高度关注。该随机III期临床研究共入组晚期大肠癌925例，分别应用IFL （CPT-11，5-FU/LV ）方案+安慰剂或IFL+Bevacizumab治疗。结果在IFL方 案+安慰剂组可评价的412例中，RR有35%；而IFL+Bevacizumab组可评价的 403 例中，RR 有 45%（P=0.0029 ）；缓解持续时间为 7.1：10.4 个月（P=0.0014 ）； 中位生存期为15.6个月：20.3

9、个月（P=0.00003 ） ； TTP为6.24个月：10.6 个月（P< ;0.00001 ）（Pro Am Soc Clin Oncol 22:3646a, 2003 ）。Hurw itz的这项研究被认为是自伊马替尼以来的又一分子靶向性治疗的重大进展，也是抗血管新生药物可以取得癌症患者生存期延长的首次报告。进而，2005年 ASCO年会上报告的EC0G 3200号研究证实了继Bevacizumab在IFL （CPT-11， 5-FU/LV ）方案用于初治的晚期大肠癌中的作用后，Bevacizumab也能与（L-OHP，5-FU/LV ）的F0LF0X-4方案配合，治疗复治的晚期大肠癌

10、。与单纯 F0LF0X-4化疗组相比，中位生存期为12.5个月比10.7个月（P=0.0024）， 无进展生存期为7.4个月比5.5个月（P=0.0003）1。此外，在2005年ASCO 年会上，ECOG 4599号研究对非鳞癌性非小细胞肺癌的前瞻性III期随机研 究结果首次证实了 Bevacizumab加泰素和卡铂与单纯化疗比能提高中位生存 期2.3个月，12.5个月比10.2个月（P=0.007 ），无进展生存期为6.4个月 比 4.5 个月（P<0.0001），有效率为 27.2%比 10.0%（P<0.0001）。因 此，ECOG宣布这将成为它的新的标准方案来和今后的方案对

11、比（2）。至此， 晚期非小细胞肺癌的治疗虽然艰难，进步缓慢，毕竟由于抗血管生成药的使 用而上了一个新的台阶。西妥昔单抗是第一个也是目前唯一一个获准上市的特异性针对EGFR的IgG1单克隆 抗体，无论是单药治疗还是联合放、化疗，它在EGFR表达阳性的恶性肿瘤中 均能发挥出色的抗肿瘤活性，显著增强化疗或放疗的疗效。而小分子化合物， 如Iressa和Tarceva均无与化、放疗的相加或协同作用。正因为西妥昔单抗 在多项临床研究中的良好疗效，FDA于2004年2月批准西妥昔单抗联合伊立 替康用于EGFR表达阳性、伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性结直肠 癌，或单药治疗用于不能耐受化疗者。此外晚期头颈

12、部鳞癌也是常见的EGFR阳性的恶性肿瘤，西妥昔单抗在其治疗中亦表现出较佳的抗肿瘤作用。新英格兰医学杂志（351: 337-345，2004）报道了 Cunningham等组 织的一项关键性随机对照研究一BOND 研究（Bowel Oncology with cetuximab antibody study ），在伊立替康治疗失败的转移性结直肠癌患者中比较了西 妥昔单抗联合伊立替康或只用西妥昔单抗的疗效。结果显示，联合治疗组的 疗效明显优于单药组，两组的疾病控制率（完全缓解】CR+部分缓解PR +病情稳定SD）分别为55.5%和32.4% （PV0.001），总缓解率分别为 22.9%和10.8

13、%，中位至疾病进展时间（TTP ）也是联合组更长，分别为4.1 个月和1.5个月（P V 0.001）。本项研究最值得重视的是西妥昔单抗可能逆 转化疗的耐药。分层研究显示无论以往的化疗方案如何（如是否用过奥沙利 铂），西妥昔单抗联合伊立替康组的缓解率和TTP均显著优于单药组，这提 示西妥昔单抗联合伊立替康的治疗可作为伊立替康治疗失败后的首选方案。 单药西妥昔单抗也表现出一定的活性，而且副反应轻微，不失为不能耐受化 疗者的选择。有关在与化疗同用的一线治疗中的作用2004年10月的ESMO年会上，Van Cutsem报道了一项国际性II期 临床试 验，评价西妥昔单抗联合FOLFOX-4 （奥沙利铂

14、/5-FU/叶酸）的作用和安全性： 在42例EGFR阳性的转移性结直肠癌患者中，总缓解率为81%，98%的患者病 情得到控制，仅有1例发生肿瘤进展;9例（21%）患者还在化疗后接受了手术切除。加用西妥昔单抗并没有增加F0LF0X-4方案的副作用，研究中3/4度 毒性反应的发生率分别为腹泻26%，痤疮样皮疹21%，中性粒细胞减少症14%。关于联合放疗Bonner等在美国临床肿瘤学会（ASCO）2004年年会上发表了一项比较单 纯放疗或联合西妥昔单抗治疗EGFR阳性的局部晚期头颈部鳞癌的随机III期 临床试验，共有424例患者参加。结果显示，西妥昔单抗联合放疗组的一年 和二年局部控制率均优于单纯放

15、疗组，分别是 69%比59%和56%比48%。联合 治疗的优势在主要终点指标­­中位生存期上反映得更明显：54个 月比28个月。编辑本段三、多靶点联合阻断的发展方向人类与严重威胁健康和生命的肿瘤，做着长期的艰苦卓绝的斗争。医生 们为了扭转肿瘤的耐药，试图找出一种能抑制P-糖蛋白的调节剂，但无一成 功。究其原因，绝大多数临床前的人造模型都试图针对单一因素来解决多药 耐药的问题。而临床产生耐药的现实模式毫无例外地都是多因素综合作用的 结果，仅仅阻断一个环节是不可能影响其耐药的发生，因此也难以成功。我们今天的分子靶向治疗也面临着同样的问题。除了伊马替尼高度针对 引起CML的Bcr-A

16、bl基因改变从而疗效异常显著外，大部分 靶向药物的有效 率基本都在10%左右。其原因正是因为大多数实体肿瘤都是多靶点多环节的 调控过程。仅以结肠癌为例，且不说众所周知的表皮细胞生长因子受体 -1（EGFR-1）的调控，研究人员还发现很多其它因子，如HER-2受体表达，蛋 白酶激活的受体-2，胰岛素样生长因子-1和相应受体表达，Src非受体酪氨 酸激酶，血管内皮生长因子（VEGF）过表达，转化生长因子-a受体，NAG-1（一 种转化生长因子-B超家族成员）表达，Fas（CD95，APO-1）受体（一种诱导细 胞凋亡的跨膜细胞表面受体）和A3腺苷受体等26。它们不是直接参与肿 瘤的生长就是间接影响细胞周期或其它生物过程。应该认识到，细胞中信号 转导机构是一个复合的、多因素交叉对话的蛋白网络系统。它能通过有效的 联络将上游的发起性因子信息转化成下游的效应性结果。因此，只是看到