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1、COOHNH21简述药物化学的研究内容及其与其他学科的关系。（1）、药物化学的研究内容包括研究化学药物的化学结构特征、与此相联系的理化性质、 稳定性状况，药物的构效关系、药物分子在生物体中作用的靶点及药物与靶点结合的方式， 化学药物的合成原理、路线及产业化和设计新的活性化合物分子。（2）、药物化学是连接化学与生命科学并使其融合成为一体的交叉学科。1、图示说明什么是内酰胺 -内酰亚胺醇互变异构和巴比妥类药物具有酸性的原因。（1） 、内酰胺-内酰亚胺醇互变异构（lactam- lactim tautomerism）是类似酮-烯醇式互 变异构，酰胺存在酰胺-酰亚胺醇互变异构。即酰胺羰基的双键转位，羰
2、基成为醇羟基，酰胺的碳氮单键成为亚胺双键，两个异构体间互变共存。这种结构中的亚胺醇的羟基具有酸性， 可成钠盐。（2） 、巴比妥类药物在水溶液中可发生内酰胺-内酰亚胺醇互变异构，呈弱酸性。如下图：3、说明巴比妥类药物的合成通法（画出合成路线），并指明5位取代基的引入顺序。（1）、巴比妥类药物的合成通法是丙二酸二乙酯合成法，如下所示。OCH3CH2ONaRiBrOR2BrCH3CH2ONaNH2CONH 2CH 3CH 2ONa（2）、在乙醇钠的催化下，在丙二酸二乙酯的a碳上（即巴比妥类药物的5位）先上较大的取代基，再上较小的取代基。6、以邻氯苯甲酸和间氯甲苯为原料合成盐酸氯丙嗪。Cu150CpH
3、 5-6ClFe200 oCCOOHHCl9、简要说明镇痛药的共同结构特征（1）分子中具有一个平坦的芳香结构，与受体的平坦区通过范德华力相互作用；（2） 有一个碱性中心，在生理pH条件下大部分电离为阳离子，碱性中心和平坦结构在同一 平面;（3）含有哌啶或类似哌啶的基本结构，而烃基部分应突起于平面的前方。2、简述抗胆碱药物的类型、作用并分举1-2例。（1）、按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型选择性的不同，抗胆碱药物通常分为M受体拮抗剂和N受体拮抗剂。（2 ）、M受体拮抗剂主要可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃
4、肠道平滑肌等作 用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。（3 ）、N受体拮抗剂可分为神经节 Ni受体阻断剂和神经肌肉接头处 N2受体阻断剂，其中神 经节Ni受体阻断剂主要用作降压药， 神经肌肉接头处 N2受体阻断剂临床作为肌松药， 用于 辅助麻醉。4、按化学结构说明组胺 H受体拮抗剂的类型、画出基本结构并分举1-2代表药物（1）、组胺H受体拮抗剂按照化学结构大致可以分为：乙二胺类、氨基醚类、丙胺类、三环类、哌嗪类、哌啶类和其他类；（2）乙二胺类基本结构:R1，代表药物有：曲吡那敏、氯吡那敏等;（3）氨基醚类基本结构通式:汀等；代表药物有：苯海拉明、司他斯（4）丙胺类基本结
5、构:RIArArN，代表药物有：氯苯那敏、阿伐斯汀等;（5）三环类基本结构:异丙嗪、赛庚啶等；（6）哌嗪类基本结构:（7）哌啶类基本结构:系由吩噻嗪结构基础上衍生得到，代表药物有:R2，代表药物有：西替利嗪、氟桂利嗪等;，代表药物有：咪唑斯汀、依巴斯汀等。6、以对硝基甲苯为原料合成盐酸普鲁卡因HOCH2CH2N(C2H5)2O2NOCH2CH3II/COCH2CH2N、CH2CH3Fe , HClH2NO”CH2CH3in/C-OCH2CH2N、CH2CH3HClH2NHCl7、简述局麻药的基本结构和构效关系（1 ）、局麻药的化学结构通常包括三个部分：亲脂芳香环、中间连接功能基和亲水性胺基;（
6、2）、亲脂部分可为芳环、芳杂环，这一部分修饰对理化性质变化大；（3）、芳环邻对位给电子取代活性增加，吸电子取代则活性下降；（4）、中间部分以2-3个碳原子为好；（5）、中间部分结构影响药物的稳定性和作用强度；（6）、亲水部分为仲胺、叔胺或吡咯烷、哌啶、吗啉等，以叔胺最为常见。1、简述 阡肾上腺受体拮抗剂的结构特点和构效关系3肾上腺受体拮抗剂大多数为芳氧丙醇胺类化合物，少数为芳基乙醇胺类化合物，并具有相似的构效关系：(1) 芳环部分可以是苯、萘、杂环、稠环和脂肪性不饱和杂环等，可有甲基、氯、甲氧基， 硝基等取代基2,4或2,3,6同时取代时活性最佳；(2 )氧原子用S、CH2或NCH3取代，作用
7、降低；(3) C2为S构型活性强，R构型活性降低或消失；(4) N上取代基以叔丁基和异丙基取代活性最高，烷基碳原子数少于3或N,N-双取代活性 下降。4、Lovartatin 为何被称为前药 ？说明其代谢物的结构特点。(1) 洛伐他汀为HMG CoA还原酶抑制剂，在体外无活性，在体内水解为开环的3-羟基酸衍生物才有活性，因此洛伐他汀为前药。开环的3-羟基酸结构与HMG CoA还原酶的底物HMG CoA的戊二酰结构相似，由于酶的识别错误，与其结合而失去催化活性，是内源性胆固醇合成受阻，结果能有效降低血浆中内源性胆固醇水平，临床课用于治疗原发性高胆固醇血症和冠心病。(2) 洛伐他汀的代谢主要方式在
8、内酯环和萘环的3位，内酯环水解成开环的3 -羟基酸衍生 物，萘环3位则可发生羟化或 3位甲基化、脱氢成亚甲基、羟甲基、羧基等，3-羟基衍生物、3-亚甲基衍生物、3-羟基衍生物的活性均比洛伐他汀略低，3-羟基衍生物进一步重排为 6-羟基衍生物，则失去了活性。5、简述二氢吡啶类药物的构效关系:二氢吡啶类药物可用如下通式来表示其构效关系如下：(1 )、1, 4 二氢吡啶环是必需的，若氧化成吡啶或还原成六氢吡啶(哌啶)，则活性消失；(2) 、二氢吡啶环上的 H不被取代可保持最佳活性；(3) 、2、6位取代基为低级烷烃，多为甲基；(4) 、3、5位的酯基也是活性所必需，若换成-COCH3或-CN则活性大
9、为降低，若换成-NO2则成为钙通道激动剂；(5) 、3、5位酯基的大小对活性影响不大，但不同酯基的活性常优于相同酯基的化合物，并且若为不同酯基，4位碳成为手性，异构体之间的活性差别较大并会影响作用部位;（6）、4位为芳香基或取代芳香基较为适宜，尤其是邻或间位有吸电子基团时活性较佳。2、说明阿司匹林在合成和储存过程中可能产生的杂质及检查方法或限量（1）、阿司匹林制备或贮存不当会存在水杨酸杂质，可以采用与铁盐产生颜色反应鉴定；（2）、阿司匹林合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成，可引起过敏反应，规定其含量不 能超过 0.003%（ W/W；（3）、阿司匹林在合成的原料水杨酸可能带入苯酚及水杨酸苯酯，
10、在反应过程中可能产生 不溶于碳酸钠的乙酸苯酯、水杨酸苯酯和乙酰水杨酸苯酯，药典规定应检查碳酸钠中不溶物, 反应式如下：4、画出对乙酰氨基酚的主要代谢途径，指明毒性代谢物及产生毒性的原因。（1）、对乙酰氨基酚的主要代谢途径如下所示：I OH（2）、其中N-氧化代谢物为毒性代谢物，因其在体内可以转化为活性代谢物乙酰亚胺醌，当肝中贮存的谷胱甘肽消耗过多时，其可以与巯基等亲核基团反应，在肝脏蛋白质上形成可 导致肝坏死的共价加成物。7、以甲苯为原料合成布洛芬。Na-CH2C二CHCH 3AICI3CH3C0CICICH2COOC 2H5CH3CH2ONaO1、为什么环磷酰胺的毒性比其它氮芥类抗肿瘤药物的
11、毒性小?环磷酰胺是利用潜效化原理设计出来的药物。由于氮原子上连有吸电子的磷酰基，降低了氮原子的亲核性，因此在体外对肿瘤细胞无效。进入体内后，由于正常组织和肿瘤组织中所含 的酶的不同，导致代谢产物不同，在正常组织中的代谢产物是无毒的4-酮基环磷酰胺 和羧基化合物，而肿瘤组织中缺乏正常组织所具有的酶，代谢途径不同，经非酶促反应B-消除（逆Michael加成反应）生成丙烯醛和磷酰氮芥，后者经非酶水解生成去甲氮芥，这三个代谢产物都是较强的烷化剂。因此环磷酰胺对正常组织的影响较小，其毒性比其它氮芥类药物小。2、 抗代谢抗肿瘤药物是如何设计出来的？试举一例药物说明。:抗代谢抗肿瘤药物是根据代谢拮抗原理设计
12、出来的，其结构与体内正常代谢物很相似，多是将代谢物的结构作细微的改变而得。例如利用生物电子等排原理，以F或CH3代替H, S或CH2代替O NH2或SH代替0H等。用F原子取代尿嘧啶中的 H原子后，得到 氟尿嘧啶, 由于F原子半径和H原子半径相近，氟尿嘧啶的体积与尿嘧啶几乎相等，而且C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解，因此氟尿嘧啶能在分子水平代替正常代谢物，从而抑制DNA的合成，最后肿瘤细胞死亡。3、试说明顺铂的注射剂中加入氯化钠的作用。:顺铂为金属配合物抗肿瘤药物，顺式有效，反式无效，通常以静脉注射给药。其水溶液不 稳定，能逐渐水解和转化为反式， 生成水合物，进一步水解生成无抗肿瘤活性且
13、有剧毒的低 聚物，而低聚物在 0. 9%氯化钠溶液中不稳定，可迅速完全转化为顺铂，因此在顺铂的注射剂中加入氯化钠，临床上不会导致中毒危险。4、氮芥类抗肿瘤药物是如何发展而来的？其结构是由哪两部分组成的？并简述各部分的主 要作用。(1 )氮芥类抗肿瘤药物的发现源于芥子气。芥子气是第一次世界大战期间使用过的一种毒气，实际上是一种烷化剂，后来发现芥子气对淋巴癌有一定的治疗作用，但由于其毒性太大，不能直接作为药用，在此基础上发展出氮芥类抗肿瘤药。(2 )氮芥类药物分子是由两部分组成：烷基化部分及载体部分。烷基化部分(双-3 -氯乙氨基)是抗肿瘤活性的功能基，载体部分主要影响药物在体内的吸收、分布等药代
14、动力学性质，也会影响药物的选择性、抗肿瘤活性及毒性。5、以二乙胺醇为原料合成环磷酰胺。1、天然青霉素 G有哪些缺点？试述半合成青霉素的结构改造方法。(1) 天然青霉素 G的缺点为对酸不稳定，不能口服，只能注射给药；抗菌谱比较狭窄，对 革兰氏阳性菌的效果好；细菌易对其产生耐药性；有严重的过敏性反应。(2) 在青霉素的侧链上引入吸电子基团，阻止侧链羰基电子向3-内酰胺环的转移，增加 了对酸的稳定性，得到一系列耐酸青霉素。(3) 在青霉素的侧链上引入较大体积的基团，阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由于空间阻碍限制酰胺侧链 R与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的 适应性，因此药
15、物对酶的稳定性增加。(4 )在青霉素的侧链上引入亲水性的基团(如氨基，羧基或磺酸基等)，扩大了抗菌谱，不仅对革兰氏阳性菌有效，对多数革兰氏阴性菌也有效。2、 抗生素按化学结构特征可分为哪几类？(至少写出四类)。:抗生素按化学结构可分为：(1) 3 -内酰胺抗生素(2) 四环素类抗生素(3) 氨基糖甙类抗生素(4) 大环内酯类抗生素(5) 氯霉素类抗生素(6) 其它类5、试说明耐酸、耐酶、广谱青霉素的结构特点，并举例。(1)耐酸青霉素的侧链上大都具有吸电子基团，如非奈西林、阿度西林等；(2)耐酶青霉素的侧链上都有较大体积的基团取代，如苯唑西林、甲氧西林等；(3) 广谱青霉素的侧链中都具有亲水性的基团(如氨基，羧基或磺酸基等)，如阿莫西林、羧苄西林
