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1、抗凝的临床监测血栓形成是个体最重要的保护机制之一，参与损伤后的止血过程和损伤的修复。机体还 存在抗凝系统，体内天然存在的抗凝系统主要包括抗凝血酶（AT）、组织因子途径抑 制物（TFPI）和蛋白C （PC） /蛋白S （PS）。在完成止血任务后，机体还存在清除血 栓的机制，这就是纤溶系统，实际上纤溶系统在凝血过程启动后就已经被激活了。体内 存在天然的纤溶激活物，激活纤溶酶原变成有活性的纤溶酶，溶解已经形成的血栓。主 要纤溶激活物包括组织型纤溶酶原激活物（tPA）和尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）。 纤溶抑制物主要是纤溶酶原激活剂抑制剂（PAI ）和&2-抗纤溶酶（a2-AP），调节纤溶 活性。在
2、正常生理情况下，凝血-抗凝和纤溶-抗纤溶机制互相平衡，保证血液在体内正常流动， 既不形成血栓，也不至于出血。血栓形成与血栓溶解机制的失衡使得血栓不适当地形成 或者形成后不能被有效清除，导致组织/器官缺血/坏死；另一方面，抗凝/纤溶过度也会 导致出血的发生。止血过程除凝血系统外，血小板起着至关重要的作用。在血管损伤之初，血小板黏附、 激活和聚集，形成血小板血栓，完成初级止血过程，同时凝血瀑布反应是在血小板表面 （血小板第三因子，PF3）进行的，血小板释放的血小板第四因子（PF4）还是天然的 肝素灭活剂。凝血酶的形成依赖内源和外源性凝血系统，分别通过接触激活和组织因子 的释放启动。凝血酶一旦形成，
3、除催化形成纤维蛋白血栓以外，还是体内重要的血小板 激动剂（通过凝血酶受体）。因此凝血酶与血小板互为正反馈，共同完成止血过程，理 想的抗栓治疗应同时针对凝血酶（凝血酶的产生和活性）和血小板，抗栓药物也就由此 分为抗凝药物和抗血小板药物。血栓形成与血管/组织损伤、血流速减慢和血液成份变化有关。动脉系统血流速快，不 容易接触激活，凝血系统的启动主要通过血管壁的损伤和组织因子释放。同时，动脉血 管剪切应力高，血小板容易被激活，因此血小板在动脉系统血栓形成过程中起的作用更 大。相应地，动脉系统血栓的抗栓治疗主要针对的靶点是血小板。静脉血液流速慢，容 易接触激活内源性凝血系统；由于剪切应力低，血小板不易被
4、激活，在静脉血栓形成中 作用相对较弱，抗凝应主要针对凝血酶。凝血纤溶物质不但与血栓形成/清除有关，这些物质的增加或者减少还与心脑血管发病 及其事件有一定的关联，如参与血栓形成的底物纤维蛋白原和纤溶抑制物PAI。血栓形成与清除还与内皮细胞、血液有形成分、血管活性物质及炎症过程有关。体内凝 血-纤溶过程和血小板的激活包含一系列酶促反应，产生一系列新物质，这些物质也成 为凝血-纤溶和血小板激活的标志物。如凝血酶产生的标志物是纤维蛋白原片断1+2（F1 +2）和凝血酶抗凝血酶复合物（TAT），血小板活化和释放的标志物PF4和b-血栓球 蛋白（b-TG）。涉及凝血、纤溶的检查包括：抗凝和纤溶活性的监测，
5、如活化的凝血时间(ACT)、活 化的部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)；凝血、纤溶物质抗原和活性的 检测；与凝血、纤溶有关的分子标志物的检测，如TAT、D-二聚体(D-D)。血小板检 查包括：血小板计数、血小板体积，出血时间，黏附、聚集和释放，血小板活化标志物， 和分子生物学检查。一凝血、纤溶系统功能的检测凝血酶原片段1+2(F1+2)是凝血酶原被激活过程中释放的产物，增高提示体内有凝血酶 形成。凝血酶被抗凝血酶III结合灭活，凝血酶-抗凝血酶III复合物(TAT)增加。蛋白C活化肽是凝血酶激活，凝血酶-血栓调节蛋白复合物形成，和蛋白C活化的分子 标志物。伴随凝血酶激活，纤维蛋白
6、原Aa链N端释放出16氨基酸的纤维蛋白肽A(FPA)， 因此血浆FPA的出现是纤维蛋白单体形成的结果，代表凝血酶的活性。D-二聚体(D-D)是交联的纤维蛋白被纤溶酶降解的产物，是血栓溶解的特异性标志物。 纤溶酶作用于纤维蛋白原不产生D-二聚体。因此，D-二聚体的增高是纤维蛋白血栓形 成后继发纤溶的结果。应用纤溶药物后，tPA-PAI增加，纤溶酶活性增高，纤溶酶-抗纤溶酶复合物(PAP)增 加，相应地PAI和a2抗纤溶酶的抗原含量可能下降，纤溶酶原水平因消耗下降。Bb1-42相关肽是纤溶酶作用于纤维蛋白原，由纤维蛋白原释放出的小肽段，在测出纤 维蛋白原下降之前Bb1-42即增加，故而作为纤溶系统
7、活化的敏感性指标。而Bb15-42 是纤溶酶导致纤维蛋白降解的分子标志物。二血小板功能的检测血管壁损伤，暴露出内皮下组织(如胶原、vWF)，血小板被活化，粘附(主要经糖蛋 白la/lla (GP la/lla) 和 GP Ib/V/IX)于创面，同时发生聚集(经GP IIb/IIIa)反应形成 血小板血栓，a颗粒和致密体释放出来，血浆血小板第4因子(PF4)、b-血小板球蛋白 (b-TG)及5-羟色胺(5-HT)增加，血栓素(TXA2)合成、释放增加。活化的血小板GPIIb/IIIa和血小板颗粒膜蛋白(GMP-140,即P-选择素)表达增加。可测 定单个血小板表面糖蛋白分子数，也可测其血浆抗原
8、浓度。三内皮损伤的血浆标志物1 内皮素(ET)内皮细胞分泌，体内最强的缩血管物质，内皮细胞损伤和功能失调时分泌增加。2.血管性假性血友病因子（vWF）除内皮细胞外，血小板a颗粒也释放vWF。vWF的半衰期达18个小时，虽然多种病 理生理因素都可导致vWF的变化，如急性期反应，但对于内皮损伤的判定，vWF可以 被认为是内皮损伤的一个标准。3 组织型纤溶酶原激活剂tPA抗原增加，活性下降，PAI抗原和活性增加；在tPA抗原增高的同时，tPA-PAI增 高，对于确认内皮损伤具有重要的意义。4组织型纤溶酶原激活剂抑制剂-1除血管内皮细胞产生和释放PAI夕卜,肝细胞、血小板、间质细胞和单核细胞也合成PA
9、I-1。5血栓调节蛋白存在于内皮细胞表面，是一种膜结构蛋白；血浆可溶性血栓调节蛋白增加除与内皮损伤、 血栓形成有关外，还与长期应用口服抗凝剂导致的出血并发症相关，近年来在判断内皮 损伤中应用较多。值得一提的是，在健康个体，血浆血栓调节蛋白增加可能是内皮细胞 合成增加的结果，对血管有保护作用（通过蛋白C系统），冠心病发生的危险性明显减 少。6. E-选择素正常静息的内皮细胞不表达E-选择素，可溶性E-选择素增加和高血压、糖尿病、恶性 肿瘤等有关，是内皮细胞损伤或激活的标志物。血管细胞粘附分子-1 （VCAM-1 ）同E- 选择素一样，是内皮细胞损伤或活化的标志物。四标本采集1 病人处于休息状态，
10、早餐前采血。2. 21G1.5/20G1.5型号针头采血，速度慢且均匀，避免产生泡沫。3采用塑料试管存放全血、血浆，避免玻璃试管激活凝血过程。4测定APTT和特殊因子的血浆室温放置不能超过2小时，其他血浆不超过4小时。5血浆置于室温下，应加盖，防止因CO2散失导致PH值的改变。6避免将血浆置于37C超过10分钟。7. 3.2% （0.109mol/L）枸椽酸三钠与血浆1： 9抗凝。8. 1500转离心10分钟，取上层草黄色液体即为血浆，立即试验。如不能在4小时内 完成所有试验，可将血浆置于-20C条件下，试验前37C快速融化。五肝素抗凝的监测1 .活化部分凝血活酶时间（APTT）用氯仿或乙醚自
11、完全凝血活酶中浸提出来的物质（磷脂：粗制脑磷脂）称为部分凝血活 酶，它作为一种磷脂代替血小板第3因子（PF3），参与IXa和Xa的凝血作用（提供 磷脂表面）。本试验在贫血小板血浆中加入APTT试剂（接触因子激活物+磷脂）和Ca2+后，观察 其凝固时间。本试验是内源性凝血功能的综合性检查。参考值为30-45秒。与正常对照相差在5秒以内为正常，延长10秒以上为异常。APTT的测定使用血浆，需要检验科或实验室配合。现已有床旁仪器（Hemochron）测 定APTT，一滴静脉全血即可。APTT测定的敏感范围为0.1-1.0U/ml,因此适合用于深静脉血栓形成、不稳定性心绞痛 和急性心肌梗死溶栓后肝素的
12、监测，此时要求的目标肝素浓度约为0.3-0.7U/ml。APTT与肝素浓度有中度相关性。同剂量肝素测得的APTT受血浆肝素中和蛋白（如组 氨酸丰富的糖蛋白、血小板第4因子、玻联蛋白、纤维连接蛋白和vWF等）和因子VHI 浓度的影响，而因子VHI常在急性期反应，如妊娠、急性血栓形成、大手术时增高APTT监测受多种因素影响，如不同的试剂、同一厂家试剂的不同批号，不同的测定仪 器等，因此每一实验室APTT正常值应以肝素浓度校正，或直接以肝素浓度监测肝素用 药。2活化的凝血时间（ACT）在试管中加入白陶土-脑磷脂混悬液以充分激活因子XII、XI，并为凝血反应提供丰富的 催化表面，是内源性凝血系统敏感的
13、筛选试验之一。参考值60-120秒。ACT的测定使用全血，方法比APTT简化，使用床旁仪器，方便、 快速简捷，可及时调整肝素剂量。虽然在低抗凝水平，ACT与APTT或肝素浓度的相关性较差，但在ACT的治疗水平 （300-400秒），ACT与APTT有线性关系。在PTCA等介入措施要求的肝素浓度超过1.0U/ml，而体外循环时肝素浓度常常达到 5U/ml，此时使用ACT取代APTT，因ACT测定在1-5U/ml范围内与肝素浓度有较好 的相关性。APTT对于高肝素水平的监测不够准确（测定值过高），因此多采用ACT 监测肝素用量。3肝素监测的原则肝素监测常采用APTT或ACT，肝素浓度监测较好反映肝
14、素的抗凝活性。由于肝素影 响血小板的功能和数量，还应常规做血小板计数。连续静脉滴注肝素的病人，应常规定期查血红蛋白浓度和红细胞压积（不少于每日1 次），以监测可能的出血情况。小剂量皮下肝素（小于12500U/0 ）不能可靠的产生抗因子Xa活性水平，无需监测。 皮下应用超过12500U/日或静脉用药必须监测。皮下应用时，APTT测定的采血时间应 在注射后的4-6小时。在急性心肌梗死溶栓后、不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗死等要求较低抗凝水平的情 况下，监测APTT为标准的做法，ACT在低抗凝水平与APTT或肝素浓度相关性较差, 不宜采用。4连续静脉肝素的监测肝素的应用一般在一次静推后，持续静点。静滴
15、肝素前、静滴开始后每6h测定APTT 一 次，根据测定值调整肝素用量。GUSTO-III试验静脉肝素应用的剂量调整方案如表1所示。表1肝素剂量及其调整（GUSTO-HI试验）APTT（秒）冲击量（IU）停止输注（分）改变速率（IU/h）重复测定APTT1500 60 -300 6h目标APTT 5075秒，采血时间在溶栓开始12小时后5 体外循环手术应用ACT监测和调节肝素剂量，ACT至少300s才能达到治疗水平，是开心手术要求 的最低水平。据建议，ACT至少400s才能防止显微镜下血栓和凝血因子消耗。在体外 循环，Klein推荐两种仪器（Hemochron和HemoTec）要求达到的ACT水平分别为 400s 左右和300s。6. PTCA、支架置入或其他介入措施。术中：穿刺后，通过动脉鞘管或静脉给肝素5 00010 000U，按体重约为100U /kg, 以后每超过1h给静脉肝素2 000U，如测定ACT，应使其维持于300350s。如为单纯 球囊扩张术，用HemoTec测定ACT维持250300s，用Hemochron维持300350s 就可以了。在定向斑块切除和斑块旋切术病人，应加大肝素用量至ACT达到400
