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1、面向21世纪的睡眠中药药物研发中医睡眠医学第一版首次将睡眠中药进行初步分类，将 睡眠中药分为促睡眠药、促觉醒药、消梦药、息鼾药、强志药、 止夜啼夜惊药、止遗尿止遗精药、安魂镇魄药，使人们对睡眠 的药物有了更深一步的认识。今天，随看睡眠中草药学的发展, 睡眠中药的分类将更加系统、完善，必将为睡眠医学的发展奠 定药学基础。任何新事物的发现都是有偶然的过程，人们对促眠药物的 发现也是如此。人们在观察动物行为时发现某些动物吃了某种 植物会引发睡眠,有些药物会产生兴奋,人们把这些现象记述 下来，通过临床实践应用于失眠的患者。就如有神农尝百草， 才会有神农本草经。中医许多药物的疗效是从人体实验得来 的，这
2、一点与现代医学有着明显的不同。其实，首先提出中药 消梦作用的书籍并不是医书，而首次将中药消梦作用记录到医 书中的是神农本草经,在书中详细阐述治疗失眠药物的是 梁陶弘景的名医别录。此后，在历代的本草书中治疗失眠的 药物才陆续提及。中药的配伍，最早有伊尹制汤剂，才有后世 复方的出现,由自然的配伍，再到中医理论指导下的灵活配伍, 临床配伍的实践,中药配伍的发展不断丰富着中医治疗方剂。当然，中国古人并没有刻意追求人体实验，而是在医疗实 践中不自觉地进行，从实践中积累关于中药配伍以后产生的各 种结果，并把这些结果记录下来，不断地提炼并加以传承,在 传承过程中因人不同就会出现不同的结果。如,叶天士景岳全
3、书发挥中对失眠的见解与张景岳景岳全书的有些观点是不 同的，当然用药也不同。药物促眠作用的发现/除了不同时代医者之间的传承外， 还有赖于技术的进步。如，最初的酸枣仁可能是从用酸枣开始 的，以后在临床实践过程中发现酸枣仁的效果比酸枣肉要好z 逐渐又发现炒熟以后作用才会发挥到最佳。但为什么炒熟就能 發挥作用呢？古人没有解释。我们可以从种子的休眠特点上找 到答案，保持种子中休眠物质而减少觉醒物质的方法，就是用 炒法，所以现代中医应用酸枣仁助眠时多用炒枣仁。而现代人 通过PSG检测技术发现:酸枣仁对于睡眠的影响主要是延长睡 眠时间，而对促进睡眠影响不大,这在许多中药药理学的著作 中已经有所论述。同时人们
4、也发现在酸枣仁汤加入适量的茯苓, 可以使酸枣仁更好地发挥作用。原因在于茯苓可以减轻因大量 服用酸枣仁后引起的浮肿现象，可见古人的配伍应用是很有道 理的。1睡眠医学发展伴随睡眠药物新理念的改变近现代神经药理学的发展模式及方法，为中医睡眠药物的 研发，提供了新的思路，特别是睡眠药物动物模型的研制,为 进一步验证中药睡眠药物的疗效提供了新的机遇与挑战。1.1民间方药收集、整理研究通过整理古今文献,整理各 个省市自治区所产中药的作用分析，发现新的促进睡眠和维持 觉醒的方药,这在清代已有先列，如赵学敏串雅中从民间搜 集治疗老年失眠的处方是六味地堇丸加味。1.2古代医学文献辑述从古代医学文献辑述出，睡眠觉
5、 醒有作用的药物和方剂按照现代临床研究的要求，进行临床再 验证。这方面的工作，已经有人做部分研究，但还是不够,毕 竟人们对睡眠的认识还不够深刻，需要反复地进行学习。1.3现代中医专家临床常用处方的再验证研究很多名家都 创造了自己治疗睡眠障碍的经典处方，可以依照中医传承的方 法进行统计分析。然后，通过数据挖掘技术，找出最佳组合， 进而研发新的药物。2传统经典处方与新药研究2.1传统的中医治疗睡眠障碍处方，将得到进一步重视系 统研究睡眠中药的文献，特别是本书中的一些研究成果，会得 到很多的中药药理学家重视。国家已经公布了关于经典处方基 础与临床路径的相关内容C2.2传统的睡眠中药包括植物药、动物药
6、、矿物药,而矿 物药常是中医临床处方中的必备药物，如龙骨、牡蛎、紫贝齿、 石决明等，我们在临床实践中将矿物药物研粉与含有淀粉类的 中药一起使用,这样就提高了临床疗效。这一灵感来自化学药 用环糊精包裹而产生的效果。2.3传统中医方剂其中睡眠觉醒有作用的药物组合对药 （药对）对睡眠与觉醒的研究，将是研究的一种侧重点。2种中 药单独使用并不对睡眠产生作用,而配合以后则对睡眠产生影 响。以交泰丸为例，堇连对睡眠没有直接作用，肉桂对神经系 统有一定的兴奋作用，黄连与肉桂按照6 : 1比例使用则对睡眠有良好的作用。2.4以治疗为目的的睡眠神经药理学研究此类研究将进一 步分析睡眠中药对神经网络的调节作用。药
7、物治疗的目的就是 调整神经功能的异常，抑制神经系统的过度兴奋，或激活活动 能力低下的神经。对于药物化学家来说，最简单的方法是调节 酶（一直酶的生合成和生降解）、受体（用合成的内源性神经 递质类似物激活或者阻断受体）和转运系统（用结构相似物质 抑制神经递质的再摄取）的水平。由于这些系统被进行过充分 研究，而且大多数初步实验是在体外进行的。因此，可以对大 量化合物进行评价，中枢神经系统的新药开发也就相对比较容 易。中枢神经系统药物研究的难点在于药代动力学方面，也就 是说一个理想的中枢神经系统药物要达到中枢神经系统，必须 通过血脑屏障（Blood-brain Barrier , BBB ） 0另一方
8、面，还要 防止药物过早地被代谢降解，而且药物还应该是不易被分布末 梢作用的部位。而中药与西药有着明显的不同，中药对睡眠的 作用是调节睡眠促进睡眠节律的恢复。那么，中药中的何种成分，又通过何种途径进入大脑,尚不明确。中药究竟如何起 效,还有很多问题有待解决。2.5量效关系研究 量-效关系研究将药物应用于整体动物 或人体时，药物剂量与效应强度之间并不一定是单一的关系， 剂量效应曲线可以是直线形的，也可以是向上或向下凹的曲线, 或者S形的曲线。另外，同一群体使用相同剂量的同一药物, 不同个体之间的反应强度也不同，即在所有动物或患者中，产 生的药效绝对不会完全一致的，或者说，要使所有个体都产生 指定强
9、度的药效,需要有一个剂量范围。同一组个体应用相同 剂量的药物，可以产生不同强度的效果。这样就可以确定药物 在每一个体产生一定药效所需要的剂量，即产生一定强度药效 的个体有效剂量（例如给动物注射一种催眠药，出现或不出现 睡眠），产生一定药效的个体百分比对log （剂量）（mg/kg ） 作用，得到S形的量效曲线能引起5096个体出现一走强度的药效 被称为半数有效量。中药的临床疗效有量-效关系，处方的主要 药物随着剂量的增大，而显示出良好的效果。只要处方配伍合 理,君臣佐使符合堇帝内经的要求，就会随着剂量的增加而 显示明显的效果。但有效成分往往是某个主要成分比较强的中药。2.6代药物的研究笔者从1
10、994年开始探讨安眠药物的替代治疗，逐步形成了抗组胺类药物替代、维生素C和维生素B6 替代、使用戒毒方药的替代、针刺替代和他人使用的心理替代 治疗相结合，替代治疗取得了良好疗效。而中药抗过敏药物， 大多数是清热祛湿药物，说明清热祛湿类中药中含有可以助眠 的物质。3未來睡眠中药发展展望21世纪后的睡眠中药学,在借鉴现代神经药理学研究成果 的基础，将会有更多的人从中药中寻找可以促进睡眠和维持觉 醒的药物。3.1依靠互联网+大数据的睡眠药物研究 我们研究目前已 经有了初步的结果，今后传统用药与现代研究可相互参考。在 刘保延研究员多项自然科学基金的支持下，通过基于真实世界 研究的系统总结名老中医治疗失
11、眠症的经验，结合刘艳骄所承 担国家973课题分课题中关于医案方面的思维研究,站在睡眠 医学的角度，对中医治疗障碍的药物进行了重新梳理，总结出 了促觉醒中药和促进睡眠的中药，以及在某些经典医案中对情 绪的调节作用，创造性运用香花类药物诊治抑郁症所伴随的失 眠;从而提高了临床疗效C3.2个体化与智能化的治疗我们在尊重个体化治疗的基础 上z充分运用智能化手段，开展了 CPC的临床初步研究，并与 PSG的检查结果进行对照，发现了各自的不足,也为进一步运 用CPC技术创造了条件。如何更加体现个体化，除了对基因特 征的研究外，还需要从药物靶入手，找到药物效应产生的机制, 并将积累的数据/进行智能化分析，找
12、出睡眠中药的新的复方, 进而再经过临床反复验证，以便得以推广。3.3名老中医经验传承基础上的计算机辅助筛选药物研究以现有的水平研发名中医的经验，可以更好地减少研究的弯显 而药物效果的测定与表示，则是随着技术的发展而改变，计算 机辅助筛选和设计睡眠药物就成为一种可能。3.4网络药理学中国已经建成中药化学成分的数据库,睡 眠中药临床网络监测与分析研究已经具备初步的基础。关键问 题是从受体考虑/还是从配体考虑。睡眠药物大多数是配体z 就是与受体结合的外源性睡眠物质。3.5定性与定量关系的药物构效研究 睡眠中药中的主要药 物的剂量大小直接影响临床效果，也与人的体质特点有关。所 以，要根据人的体质特征，
13、研究适合不同人群体质的基本使用 量”这样才能使定性与定量研究更加完美。3.6中药种质资源数据库该数据库正在建设中，是否将睡 眠中药进行单列是药物学家的事情，但保留不同地区的同一种 药物，如酸枣仁的品种繁多，研究那一个品种酸枣仁所含促进 睡眠的物质更多,则是未来需要解决的问题。3.7基于神经药理学研究的睡眠中药研究人们已经清楚地 知道矿物药主要是矿物质（如钙、镁、磷、钠、铁等微量元 素），如何把睡眠中药中的这些物质，通过与动物药中的性激 素（鹿茸、蜂王浆）,维生素A和维生素E （深海鱼油）等物质 的有机结合，发现并合成更为简单的类似物，再与植物中的特 定物质的有机结合,形成新的不良反应较小的睡眠
14、药物。3.8中药化合物数据库中的筛选运用计算机数据挖掘技术, 通过对以往睡眠中药的筛选，也许能够发现某些先导化合物, 以最快的方法寻找中药中的睡眠物质，更好地解决人类健康问 题。这些方法似乎不符合中医的常规，但也许对人类睡眠的研 究更有用。有人已经提出了化学信息学在药物研发中的作用， 并提出了药物发现的过程:1 ）靶标识别；2 ）靶标验证；3）发 现先导化合物（包括设计和合成化合物库,还有化合物库的检 索）；4）先导化合物的优化（适当的药代动力学性质）；5 ） 临床前研究；6 ）临床研究；7 ） FDA批准。3.9针对特定病因或睡眠物质缺乏所研制的睡眠药物临床 实践中发现z很多个失冃民患者存在
15、5HT降低的情况,可以针对 这种情况选择那些含有5-HT的药物,通过胃肠的吸收、增效, 进而更好地对抗失眠。3.10基于临床经验与中药药理学研究成果的睡眠药物发现 从20世纪初期到现在，中药药理学的研究方向就是从传统中药 中发现某个有效成分的药物研究而来，其结果就是某种有效成 分清楚，临床有效，逐渐成为化学药物的一部分。但随之而来 的，就是中药中的提取物在临床应用中也出现很多的药物不良 反应，使中药成为被攻击的对象。这种研究方法，完全背离了 中医的本意，而最终睡眠中成药的发现，仍然是基于临床真实 世界研究方法,探寻无或少不良反应的中药复方。虽然我们不是研究药物的，但是我们所提出的观点，只要 是
16、合理的，符合中药发展规律的，终会被后人采用。与此同时, 保护好我国中药种质基因也是非常重要的。步入創新时代，睡 眠中药药理研究进入了一个崭新的时期，有条件的药理实验室, 尤其是国家科技部在中药现代化项目中启动了规范化中药药理 实验室，应当承担起睡眠药物研发的重任。通过建立新的睡眠 药物研究方法、新的模型，保证数据客观准确，提高中药研究 的整体水平。现代化的睡眠与觉醒中药药理研究表现为多学科 的配合，通过大数据与互联网结合，在整体、器官、细胞和分 子水平及系统调控等方面，进行睡眠中药药理研究，加之大量 的临床实践经验的积累，以及真实世界的研究方法，将不断研 发睡眠新中成药,满足中医治疗睡眠障碍的临床需要。
