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1、睜北a牡2、埒毕业论文开题报告题 目：地塞米松中间体的合成学生姓名：_学号：专 业：指导教师：2015 年 3 月 26 日1. 结合毕业论文课题情况，根据所查阅的文献资料，每人撰写 2000字左右的文献综述： 炎症和发热是机体对外界对外界刺激所引起的组织损害而产生的一种基本的病理 表现，也是机体的一种防御机制，炎症反应经过多重炎症介质的介导，已发现的炎症介 质有组胺，5-羟色胺等生物胺类和炎症蛋白酶类，补体系统和溶酶体系前列腺素，白三 烯等。在炎症过程中，一方面损伤因子直接或间接造成组织和细胞的破坏，另一方面通过 炎症充血和渗出反应，以稀释、杀伤和包围损伤因子。同时通过实质和间质细胞的再生
2、使受损的组织得以修复和愈合。因此可以说炎症是损伤和抗损伤的统一过程。抗炎药非甾体抗炎药和激素类抗炎药。非甾体抗炎药(Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, NSAIDs)是一类不含有 甾体结构的抗炎药，NSAIDs自阿司匹林于1898年首次合成后，100多年来已有百余种 上千个品牌上市，这类药物包括阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、 双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布等，该类药物具有抗炎、抗风湿、 止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上广泛用于骨关节炎、红斑狼疮、类风湿性关节炎、 多种发热和各种疼痛症状的缓解。激素(Hormones)药
3、物包括前列腺素(Prostaglandins ),肽类激(PeptideHormones) 和甾体激素(S teroid Hormones)三大主要类型，甾体激素是其中最重要的一类药物。甾体激素包括性激素和肾上腺皮质激素两类，是一种维持生命、保持正常生活、促 进性器官发育、维持生殖的重要的活性物质，它们不仅能治疗疾病，而且也是计划生育 及产生免疫抑制等方面不可缺少的药物。它们通过血液传递，在靶细胞上与受体选择性 的结合而起作用，有较高的专属性，很小的剂量就可能产生明显的作用。当体内甾体激 素水平低下或缺乏时，会产生非常痛苦的症候群，丧失生殖能力，严重的甚至危及生命。早期，用动物腺体粗提物外源性
4、甾体激素作为替代治疗药物，取得了肯定的疗效， 挽救了无数的生命，从而激励着许多化学家、药理学家、临床医学家们在更为广泛的领 域范围内对晰体激素进行深入研究，形成了从四十年代到七十年代初期的药物开发热 潮。目前，至少有几十种疗效确切、副作用小、使用安全的甾体激素药物分别被收载于 各国药典。还有许多将被收于各国药典，同时还有一些正处于研究开发阶段，包括临床 前和正处于临床阶段的药物。甾体激素药物主要应用于抗炎、抗过敏、抗妇科癌症、更 年期综合症、计划生育、抗骨质增生、营养不良等。W卡冷6才1*佰兀犷也一 15I A I B I甾体化合物的基本骨架如图 1-1 所示，为四个环相并联，其中三个环为六元
5、环，一 个为五元环，并联的方式是环戊烷与全氢菲的 C1, C2 相并联而成环戊烷并全氢菲，即 甾体。二十世纪四十年代至五十年代一前期，采用薯预皂素作为甾体激素的工业原料，标 志着甾体激素药物进入实用化阶段，药物可大量并相对廉价的投放市场。同时，生产过 程中间体醋酸妊娠双烯醇酮和醋酸去氢雄酮成为了合成各种新币体化合物的重要原料， 对带体化学的发展起到了重要的作用。1949年以前，类风湿性关节炎属于一种常见病、 多发病，对于此病长期缺乏治疗的有效药物。1949年发现促肾上腺皮质激素及可的松是 治疗此病的有效药物之后，晰体激素的使用范围从替补治疗扩大到更为广泛的领域，如 皮肤病、过敏性哮喘等变态反应
6、疾病的治疗以及在生物医学工程如器官移植等方面的应 用，并促进人们对于甾体的化学合成及其构效关系进行深入的研究。在此期间寻找到了 许多皮质激素新药，微生物转化方法在甾体激素工业生产上得到了越来越多的应用。如 A环芳香化、引入双键以及引入11位基团等微生物转化的成功，使得以植物皂贰元为原 料的半合成法更趋完善。用微生物氧化胆.甾醇或豆甾醇的17位侧链的成功，开辟了一 条不同于薯籁皂素制备渊体化合物的新路线。微生物转化法的区域选择性和立体选择性 均非常好，专一性强，一步发酵常常能够代替几步化学反应。第三阶段在二十世纪五十 年代后期至六十年代，用体避孕药的发明是甾体激素的又一临床新用途，给人类计划生
7、育控制提供了良好的手段，同时也促进了甾体化学和孕激素化学研究的不断发展。使用 甾体激素的人数剧增至上亿人口，甾体药物的消费量大幅度上升，推动着晰体激素工业 生产水平达到了一个新的高度。地塞米松作为甾体激素的一种，属于孕甾类肾上腺皮质激素药物，自从50年代研制 成功之后，由于抗炎作用大，用量少能减轻机体组织对损害刺激所产生的病理反应，减 少炎症方面的一线药，效果好而闻名，随着社会发展，人们对大赛米松的进行大规模的 生产面临很多问题，作为间歇息生产过程，多步骤反应，产率和纯度常常达不到要求， 本实验主要通过改变投料的配比，反应温度，萃取溶剂的选择来试探性的研究，找出最 好的方法本课题研究的地塞米松
8、中间体的合成的最为关键的中间产物之一，其品质的好坏直 接关系到产物的的质量与产率。地塞米松系列产品，包括醋酸地塞米松，游离地塞米松和地塞米松磷酸钠等， 1959 年以前主要由法国ROUSSEL-UCLA F公司生产，1995年以后，由于天津药业在技术取得重 大突破，成本大幅度降低，将国外产品完全挤出了国内市场并大规模进入国际市场。地 塞米松在国内已经形成五十吨以上的生产规模，并且由于加入WTO后发达国家把原料药 生产向发展中国家转移，国内企业的生产能力还在不断扩大之中。其中天津药业是国内 也是世界上产量较大的一家，此外另有有五六家企业生产4，市场竞争相当激烈，市场 价格已经从两年前的1500元
9、/kg下降到现在的不足8000元/kg。因此必须不断改进合成工 艺，否则无法在市场中立足。由于地塞米松有多个官能团，合成工艺复杂，尤其是 16a -甲基-17a羟基的修饰较为困难，从上世纪四、五十年代开始，国内外众多专家对其进 行了研究。衍生物BP1963年版首次收载地塞米松及醋酸地塞米松，以后BP、UPs历年各版均收载地塞 米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠；中国药典2000年版二部收载地塞米松、醋酸地 塞米松、地塞米松磷酸钠5。国外大制药公司由于其强大的研发实力，不仅对地塞米松 开发的衍生原料药品种繁多，有醋酸酷，棕搁酸酷，磷酸酷，硫酸酷，间磺苯甲酸钠， 甚至开发了与诺氟沙星成酷的前药，而
10、其制剂的品种更为丰富，除传统的片剂，注射剂， 配剂，软膏剂外，近年来还重点开发了气雾剂，滴耳液，滴鼻液等外用局部制剂及注射 用悬混液，注射用脂肪乳剂等新型制剂。例如日本绿十字公司的注射用脂肪乳已进入我 国市场，该品在关节腔注射治疗慢性风湿性关节炎，一个月只注射一次，局部疗效高， 全身副作用低，是值得推广的糖皮质激素新品种6。国内公司则无论原料药还是制剂均 开发不够，原料药只有三种：地塞米松，醋酸地塞米松和地塞米松磷酸钠。其中地塞米 松原料药仅用于出口国外开发衍生物，醋酸地塞米松仅开发了片剂和软膏剂，地塞米松 磷酸钠用于制备注射液。还有许多地塞米松衍生物及地塞米松系列药物需要开发7。 醋酸地塞米
11、松8醋酸地塞米松是肾上腺皮质激素类药,疾病类型：如风湿性关节炎，红斑性狼疮，风湿性心脏病，一些常见的皮肤炎症 、风湿热等症，其抗炎作用比氟米松可强40倍，副作用小，醋酸米松在人体残留少，是人体皮质激素中疗效最强一种药物之一，副作用最小的药物之一。氟米松9氟米松比地塞米松的6号位上多一个氟原子，所以抗炎活性比地塞米松大了许多， 但在人体内残留量大，这类糖皮质激素的副作用也大了许多，所以只能配合其他药物且 作为外用药物，而且也不如醋酸地塞米松那么普及。实际上氟米松最主要作用是作为开 发氟替卡松的一个中间体而被利用。卤美松10卤美松为瑞士Ciba-Geigy, Schring AG, Basel等药
12、厂所生产，其商品名sicorten.目前明确确定现在被国内已广泛应用。其分子骨架的巧位碳络合了一个HO, 一种超强效 2皮质激素疗效显著,并且各类炎症及白瘫风以及皮肤淀粉样变有良好的效果,其法律规 定一般最低有效浓度为 0.05%，同时其不良反应也较大。2本课题要研究或解决的问题和拟采用的研究手段及途径OHPc5-o低温NH2CONHNH2HCL CH3COOHH2NOCHNNCH3COOHA 1100c17位+ 2H2NNHCONH2 + CH3COOH11a ,170 -二羟基孕甾-4-烯-3, 20-二酮经过11位在五氯化磷，四氢咲喃低温下反 应脱去11位的羟基，接着在，此反应主要利用P
13、cl5遇水反应的生成盐酸和磷酸强酸在 低温下使得形成质子的氢离子俱有亲核性进攻11位的羟基形成水和离子,比较容易离 去水分子形成C+中间体，俱有亲电性，进而失去H+和邻近的C形成不饱和双键，17位 的羟基脱去则反应条件不同，因为17位羟基在18位酮基的极性大的O和羟基中的H形成氢键使得羟基的消去面临产率较低问题，本实验采用中间的的保护手段，在醋酸的弱OHI酸作用下，氨基脲叫CO呗2）的N存在孤电子对俱有亲核性进攻-C+从而形成从而将破坏氢键形成使得反应中17位的羟基的消去产率提高，从而在弱酸的作用下脱去 17 位羟基。而本实验主要考察时如何配比反应原料提高反应的产率。主要原料11a ,170
14、-二羟基孕甾-4-烯-3, 20-二酮。主要试剂五氯化磷、四氢呋喃、氨基脲 醋酸 。主要仪器设备电磁搅拌、低温恒温反应浴、油浴、三口烧瓶、量筒、蒸馏装置、抽滤装置、温度计等。3 课题实验安全及环境影响评估试验安全：实验室的安全有序管理是实验工作正常进行的基本保证。凡进入实验室工作、学习 的人员,必须遵守实验室有关要求。以下是在实验室中必要的一些安全制度。 实验中使用的药品使用安全1甲醇：甲醇为高挥发性,高可燃性溶剂。沸点摄氏64.7度。吞食、吸入蒸气或经 皮肤吸收均可造成中毒。中毒症状为头痛、疲倦、反胃等；严重时会抽筋甚至失明。长 期暴露于其蒸气中会造成视神经的伤害。2、丙酮：丙酮为高挥发性,
15、高可燃性溶剂。有特殊香气。沸点摄氏56.5度。丙酮 可溶解大部分的塑料制品,大量吸入其蒸气会导致头痛、疲倦、支气管炎,严重时会昏 迷。实验室有各种不同染料,均有剧毒,使用时请特别小心（务必戴手套而且注意不要 吸入其微粒）,最好在通风橱中进行。3、乙酸：乙酸为无色而有刺激臭味的液体，沸点118C，溶点16.6C。乙酸对人体的粘膜有极大的刺激作用,吸入后能引起人体不适。4、三氯甲烷：三氯甲烷是一种无色而有甜味的液体。沸点61.2C。是良好的溶剂。 它对人体肝脏有伤害作用。在光的作用下，空气可把三氯甲烷氧化为有巨毒的光气。因 此要在棕色瓶中保存。5、四氯化碳：四氯化碳是无色液体，沸点76.8C，不能燃烧。四氯化碳有毒性， 能伤害肝脏。一次的吸入高浓度的四氯化碳，即引起麻醉并很快发生肝脏和肾脏的损害。 乙醇能促进人体吸收四氯化碳，起着增毒作用。人吸入0.15-0.20克/米3的四氯化碳就 引起恶心、呕吐和消化障碍。吸入0.21-0.78克/米3会感觉极度疲乏，脸色苍白及肠胃 道障碍。吸入大量高浓度四氯化碳要引起急性中毒，对中枢神经受抑制立即意识不清， 抽搐、昏迷，以至迅速死亡。五氯化磷为白色至浅黄色结晶块。有刺激性不愉快的气味。发烟。易潮解。约在100C升华，不熔融。遇水水解，生成磷酸和氯化氢。遇醇类
