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1、选择性消化道去污染重症监护病房(Icu)患者的病情危重，免疫功能常低下，加上侵入性操作较多，感染发生率明显增加。该感染通常是由患者自身口咽和胃肠道的潜在致病微生物(potentiallypathogenic microsITls，PPMs)移生所致，以革兰阴性需氧菌、葡萄球菌、酵母菌多见。为此，Stoutenbeek根据Van DerWaaij早年提出的“定植抗力”(colonization resistance)和“去污染(或清洁)”(decontamination)学说，创建了“选择性消化道去污染”(selective decontamination of the digestive tr
2、act，SDD)抗生素生态疗法，即应用适宜的抗生素选择性地清除患者口咽和胃肠道内的PPMs，保留能阻止细菌定植的正常专性厌氧菌，使患者肠道的定植抗力维持正常。SDD最早在外科ICU中展开临床研究，并被证实能明显减少术后患者的院内感染率，后来被推广应用于内、外科危重患者通气机相关性肺炎(vAP)、脓毒症、多器官功能障碍综合征(MoDs)等并发症的防治。作为一种新的感染防冶措施，SDD的疗效虽然已经被Meta分析和不少I临床研究证实，但是在感染控制专家、微生物学家和监护室医师中质疑的声音仍然存在，争议的中心问题是：SDD是否能防治感染和降低死亡率；SDD是否会导致耐药菌的出现；SDD的治疗花费是否
3、值得?本文就近年来SDD的研究进展综述如下。1 SDD的实施方案经典的SDD方案由4个环节构成，以控制危重患者可能出现的3种类型的感染，即原发内源性感染、继发内源性感染和外源性感染。11 很多被推测是院内获得性的感染经研究证实实际上是内源性的，ICU内出现的感染一半以上是原发内源性感染 5 ，是在患者入院第1周内由存在于患者体内的PPMs所致。为了防止这类感染的出现，SDD方案在患者入院时经肠道外方式给予头孢噻肟lg，每日4次，用药3 d。12 ICU内约13的感染是继发内源性感染，是由患者在ICU住院期间获得的PPMs所引起_5 J，这类感染多半在患者入院1周后发生 。PPMs经医护者的手传
4、播，被患者在13咽获得，接着被传播至消化道并在其内过度生长，随后可移生到达下呼吸道、膀胱等部位，使相应部位出现感染。为预防这类感染，SDD方案是在患者住院的全过程中对口咽和胃肠道局部应用不被吸收的抗生素，包括口服胶囊剂或经胃管给予多粘菌素E 100 mg，妥布霉素80唱和两性霉素B 500 mg，每日4次；将这些抗生素制备成薄膜粘合剂，贴于患者口腔颊黏膜，使其缓慢溶解并定量释放抗生素。13 在ICU发生的感染中，还有20是外源性感染 5j。如果病房的卫生环境差，致病微生物可能经支气管灌洗和导管插入术直接入侵患者下呼吸道、膀胱等部位。外源性感染可在患者住院期间的任何时候发生，因此，SDD方案要求
5、ICU病房要保持良好的卫生环境。14 对患者口咽、伤口和支气管分泌物、粪尿等标本的监测培养是SDD一个必不可少的微生物学组成部分 5 J。对于粪便标本，一般要作类杆菌、双歧杆菌、乳杆菌、肠杆菌和肠球菌等5类菌群的分析，至少也应进行肠杆菌和双歧杆菌(或类杆菌)即EB(或EK)比值的测定。因为只有做好了这一环节。监护室医师才能很好地了解患者的依从性和SDD的治疗效果，同时也便于在早期就能把耐药的细菌检查出来。2 SDD防治感染和降低死亡率的效果近年来，对SDD的I临床疗效研究多数显示采用SDD来防治感染和降低危重患者的死亡率是有价值的_6 。Amico等E6 对涉及3 361个危重成年患者的l6个
6、随机对照试验进行了Meta分析，通过对不同抗生素预防形式疗效的比较认为，局部和全身用药相结合的抗生素防治方案(SDD)能显著减少患者呼吸道感染的发生，并能明显降低危重患者的总体死亡率。Pana等 在研究SDD防治医院感染发生的效果时也发现，ICU内SDD的应用使机械通气患者发生VAP的比率由12381 000 d降到3641 000 d；上导尿管发生尿路感染的比率由7701 000 d降到4511 000 d；中央静脉插管发生相关血液感染的比率由592l 000 d降到2731 000 d。Mackie等13在对大面积烧伤(30体表面积)患者的SDD疗效考察后指出，SDD组患者假单胞菌、肠杆菌
7、移生到伤口的发生率、呼吸道感染的发生率和死亡率均比对照组要少。SDD组31个患者仅1人发生败血症，而对照组33人中有8人发生(32 对242)；死亡人数SDD组只有1人，而对照组有7人。至于为什么SDD能成功控制危重创伤患者发生脓毒症和MODS等严重并发症，有学者在观察了SDD对烫伤大鼠的影响后做出了解释，SDD预处理后大鼠肠道G一肠杆菌的生长受抑，肠道细菌移生和内毒素血症被有效控制，从而肠、肺组织IL一18mRNA的表达下降，动物的脏器功能得到保护。白血病和骨髓移植患者因为需要接受化疗，所以也是并发感染的高危人群。Gunther等_l J发现，SDD防治白血病患者发生感染的效果十分明显，接受
8、SDD方案治疗者在感染和严重感染发生率、从入院到发热(感染第一征兆)出现之间间隔的时间、需要追加抗生素治疗上都明显优于对照组(P 0O1)。肠道细菌移生所致的胰腺感染是急性坏死性胰腺炎(AMP)患者最常见的死亡原因。Moriguchi等_8J试图用SDD来预防ANP患者并发感染，结果SDD有效地清除了ANP患者肠道内G一需氧菌，减少了ANP患者脓毒症的发生率。Deng等 9J则用胰管逆行注入法复制了犬和大鼠ANP的模型，在预防性地运用SDD后ANP动物肠黏膜革兰阴性需氧杆菌和阳性球菌数量显著减少，大肠杆菌未被检出，酵母菌数量也明显减少；肠道细菌移位至胰、肝、肺、肾等脏器的发生率显著下降；72
9、h病死率SDD组(143)较对照组(588)明显降低(P001)，与生长抑素、中药治疗相比，SDD更有优势。由此可见，SDD通过选择性地抑制肠道需氧菌和真菌，保护专性厌氧菌，有效维持了肠道菌群的平衡，并且维护了肠道的通透性，减轻了ANP时肠屏障功能的损害，从而降低了肠道细菌的移生率，提高了动物的存活率。不过，并非所有的研究均证实了SDD治疗的有效性。Barret等【15j对23例严重烧伤的儿科患者进行了SDD疗效的随机对照研究发现，SDD组和对照组患儿肺炎、脓毒症和其他并发症的发生率是相当的，伤口、唾液、鼻胃吸出物和粪便中细菌检出率也相当；血清几一lB、IL一6、IL一10和TNFa的水平在两
10、组间亦没有差别，说明患者都处于相似的炎症状态；并且SDD组有明显更高的腹泻发生率(P =0003)。因此认为SDD用来减少严重烧伤患儿细菌的移生和感染的发生是无益的。Zwaveling等L16J在用SDD防治肝移植术后患者发生感染的过程中发现，虽然SDD组G一需氧菌和念珠菌的感染显著低于对照组(P 0001和P 005)，但SDD组和对照组感染发生率的差别并无统计学意义，分别为845和86。Kahlke等【l 研究了SDD对出血性休克动物组织释放细胞因子的影响，结果提示SDD本身明显导致脾脏巨噬细胞、肠道单核细胞释放TNFa、IL一6，SDD的实施可能会导致出血性休克患者炎症的爆发。面对这些阴
11、性研究结果，SDD的支持者们做出了部分的解释：研究中SDD没有被正确地实施，要么是4个环节没有被完整执行；要么是局部施用抗生素的剂量不足；研究例数不够，不符合统计学的样本要求 ；研究所在ICU内有耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)的流行，因为MRSA对SDD中所用抗生素都是耐药的 5J。不过这些理由似乎并不能解释全部的原因，因为一些阳性结果研究似乎也存在着类似的问题。因此，有学者提出“选择性消化道去污染”的“选择”之意原本是指SDD选择性地抑制患者的肠道菌丛，现在可以有新的引申，即对危重患者要选择性地采用SDD，要视患者的原发疾病的类型和危重程度来决定。3 SDD与耐药菌SDD技术从诞生到
12、现在不过20年的时间，因此，它长期的微生物学效应实际上还不完全为人所知，一般研究持续的时间都太短暂，以致于很难证实SDD长期的微生物学作用。以往的经验告诉我们，抗生素使用不当将导致细菌耐药，并且一旦耐药产生，逆转是艰难而缓慢的，多重耐药可能会在甚至数十年长的潜伏期后爆发性地增长。可以说目前阻碍sDD普及的最大障碍就是对SDD是否会导致细菌耐药的担心。质疑者认为，SDD改变了宿主体内菌丛的共生状态，可能会导致细菌的移生和耐药菌的出现。Hammond等 发现，自从SDD试验开始之后，他们ICU内由不动杆菌导致的感染发生率(89)比试验前(52)增多，而且在此期间不动杆菌已经成为细菌移生病例中最常见
13、的病原体。另有报道指出，SDD窄谱抗生素的应用和患者出现G 肺炎有关，Gastinne等 2o发现葡萄球菌肺炎在SDD治疗者中更为普遍。比利时的一项大型研究也观察到SDD组与对照组相比有明显更多的G 菌血症发生。质疑者还指出，对所有患者均施用第三代头孢菌素，这种非选择性的运用势必导致革兰氏阴性机会致病菌如不动杆菌、产广谱p一内酰胺酶的菌种如克雷白杆菌及肠杆菌的出现，耐药阴沟肠杆菌的肠道移生已在志愿者身上显现。未被SDD方案涵盖的病原菌的流行呈不断增长的趋势也将不可避免地削弱SDD的临床疗效，其中包括最近10 a流行呈显著上升趋势的NRSA、不动杆菌、假单胞菌和多重耐药的凝固酶阴性葡萄球菌。南非
14、一项大型的研究表明，地方性多重耐药的不动杆菌感染的流行不会因SDD而好转。Sanchez等l21 J在证实了SDD能降低医院肺炎发生率的同时，也指出SDD组NRSA、凝固酶阴性的葡萄球菌和肠球菌的感染明显高于对照组。SDD的支持者们则认为，虽然抗生素的滥用不可避免地导致耐药出现是一个传统的经验，但常规单一全身使用抗生素与SDD长期局部联合短期全身使用抗生索之间是有根本区别的。前者保留了患者体内可能出现耐药的不正常菌群，而SDD则清除了这些菌群，并保留了机体可防止细菌移生的内生厌氧菌，从而能减少患者感染的发生率、死亡率和耐药的出现。Zandstra等I22J在评估了SDD导致耐药的报道后指出，M
15、eta分析的结果表明，实质上并不存在因采用SDD而导致了任何耐药的出现，也没有发现中止sDD后会产生耐药。Sehultz等 2最近刚结束的研究结果甚至还显示，SDD实施后，对妥布霉素、头孢他啶、亚胺培南和环丙沙星耐药的铜绿假单胞菌和肠杆菌的移生也下降了。支持者们认为，只要完整地实施SDD，患者大多数都能被有效地去污染，既然他们体内是没有不正常菌群的，那么耐药菌也就不可能出现在SDD患者的身上，因此，SDD甚至可以说是解决由单一全身滥用抗生素所引起的不断突出的细菌耐药问题的有效手段。另外SDD需要严密的微生物学支持，包括有效可靠的分型和敏感性iI4l试技术，即分子分型方法和标准化、自动化的敏感性试验，可惜许多已发表的SDD研究采用的都是常规的微生物学诊断方法，故而可能已产生了有偏差的数据L4 。不过支持者们也承认，如果ICU内存在着对SDD所用抗生素耐药的细菌的流行，那么SDD的应用将受到限制，即存在着ICU的选择性。4 SDD是否物有所值SDD执行的另一主要障碍是监护室医师们担心它可能会加重患者的经济负担。Garcia等 j在西班牙进行了关于危重插管患者SDD功效和花费的随机抽样、双盲、安慰剂控制的多中心试验。该研究中患者的总费用包括住院的常规费用、营养费、全部药费以及用于诊断和微生物学培
