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1、抗生素类药物的研究进展四环素类抗生素毛思文学号：20093434（制药工程1班 生命科学学院 黑龙江大学 哈尔滨 150080）摘要：四环素类抗生素是临床上广泛应用的广谱抗生素，本文阐述了该类抗生素的结构，性质及应用等。关键词：四环素 不良反应 机制 应用The research progress of antibiotic medicines- tetracycline class antibioticMaosiwen(pharmaceutical engineering college of life science class 1 heilongjiang university Harb
2、in 150080)Abstract: tetracycline class antibiotic is clinically widely used broad-spectrum antibiotics, this paper expounds the structure of such antibiotics, properties and application, etc. Keywords: tetracycline adverse reaction mechanism applications 前言四环素类抗生素是临床上广泛应用的广谱抗生素,因其既有抗生作用又有抗炎作用1,近年来临床
3、上用四环素治疗不少非感染性疾病,取得了很好的疗效2。此外,在包括美国在内的一些国家,四环素还被大量用作生长促进剂投喂给动物。故其在药品市场中占有重要地位。正文化学结构：多环并四苯羧基酰胺母核的衍生物分类：天然四环素，半合成四环素，,天然四环素类抗生素中最主要种类包括四环素、土霉素、金霉素等,半合成制取种类主要包括甲烯土霉素、强力霉素、二甲胺基四环素等【1】。理化性质：酸碱两性，用其盐酸盐。水溶液不稳定，宜先用现配概述：四环素类为广谱抗菌素，对许多菌包括革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌都有一定的作用。【2】与核糖体30S亚单位结合和阻止tRNA与核糖体_mRNA复合体结合来抑制蛋白质的合成而发挥抑菌作
4、用。【3】抗菌特点：四环素通过与细菌核糖体30S亚基结合,阻止氨酰tRNA进入核糖体A位点,导致肽链的延伸受阻而使细菌蛋白质无法合成,以达到抗菌的作用【4】与核糖体的结合具有高度的细菌专一性,它不与真核细胞的核糖体作用,故具有很高的安全性。抗菌谱广，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有效包括厌氧菌【5】，对肺类支原体，立克次体，螺旋体也有抑制作用，还能间接抑制阿米巴原虫。对铜绿假单胞菌，病毒与真菌无效。四环素类属于快速抑菌剂，在高浓度时也有杀菌作用。抗菌机制：四环素的抗菌机制是通过结合核糖体亚单位,抑制蛋白质的合成,从而发挥抗菌作用。与细菌核蛋白体30S亚单位在A位特异性结合，阻止aa-tRNA在该
5、位置上的链接，从而阻止肽链延伸和细菌蛋白质合成。其次还可以引起细胞膜通透性改变，使胞内的核苷酸和其他重要成分外漏，从而抑制DNA复制。【6】最低抑菌浓度MIC：盐酸四环素抑制80%和95200%菌株的MIC值大多在100微g/ml和200微克/ml。1以上，最低的为25微升/ml。众数M工C(modeMIC)值除流感杆菌外均在12.5g/ml以上【7】耐药性：四环素类药物为广谱抗生素,广泛用于临床治疗,并常被用做动物促生长剂,但耐药性的出现限制了该类药物的使用。现状（一）革兰氏阳性球菌，色链球菌、肠球菌等对四环素耐药率呈明显增长趋势。（二）革兰氏阴性杆菌，对四环素的耐药程度均相当严重。.美国H
6、ansman报道1975年分离的96株B型流感杆菌中13株（13.6%）对四环素耐药。四环素与链霉素合用治疗布氏杆菌病疗效虽不十分理想，但仍为治疗本病的首选药物。（三）厌氧菌，四环素的两种同类物:强力毒素与二甲咬四环素山于吸收好及组织穿透性强，抗菌活力较四环素强。张力霉索的抗菌活力强于四环素，如同一批脆弱类杆菌对四环素的耐药率为56.7%，对强力霉素则仅为20%。（四）支原体，均不如红霉素（五）弧菌，四环素对霍乱弧菌，包括典型生物型及爱尔托生物型引起的霍乱流行仍是首迭药物，四环素虽然有效，但需给药35天，且作用缓慢，因而作为常规用药并不理想。（六）螺旋体，对螺旋体感染而言，四环素是治疗回归热的
7、首选药物，也可用于对青霉素过敏的钩端螺旋体病、雅司及梅毒病人（七）立克次体病四抚素是洽疗各种立克次体病的主要药物，包括斑疹伤寒、恙虫病、Q热等。强力素果更佳，斑疹伤和恙虫病一剂即可。（八）.其他四环素是治疗各种淋巴肉芽肿的一首选药物;治疗鹦鹉热可控制发热和急性肺炎;对炭疽、李司武氏菌病、鼠咬热等亦是有效的替代药物。【8】机制（1）细菌产生灭活酶。产生灭活酶是引起细菌耐药性的最重要机制,产酶菌往往表现明显的耐药性。【9】tet(X)基因是唯一通过产生灭活四环素的酶而耐药的。已报道两株厌氧拟杆菌转座子上携带有tet(X)基因。tet(X)产生44 ku胞浆蛋白,它在氧和NADPH存在时可化学修饰四
8、环素,序列分析表明这个酶与其他NADPH需要的氧化还原酶有同源性。【10】（2）产生四环素类药物泵出基因。在革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌中都有外输泵基因,而且大部分外输泵基因都具有四环素抗性。每个外输泵基因都编码约46 ku膜结合外输泵蛋白,这些蛋白依据氨基酸的同源性可分为6个群。（3）使大肠杆菌染色体突变。（4）促进细菌核糖体保护蛋白基因表达增强。有资料说明核糖体保护蛋白与核糖体结合可引起核糖体构型的改变,使四环素不能与其结合,但并不改变或阻止蛋白的合成。（5）其他耐药机制体内过程：（1）食药减少吸收，酸性药物，促进其吸收。（2）碱性药，氢气受体阻断药或抗酸药降低死黄素的溶解度。（3）铁离子，
9、钙离子，镁离子，铝离子等金属离子与其形成络合物影响。（4）能进入胎儿血循环和乳汁，胆汁中浓度高。（5）可沉淀在新形成的牙齿和骨骼中临床应用：（1）治疗类风湿关节炎，随着对四环素类抗生素药理作用研究的深入，发现其许多非抗生素作用，如抗炎、免疫抑制、清除氧自由基等，这些作用在骨关节炎的治疗中，有着重要意义。（2）诊断恶性肿瘤，利用四环素在紫外线激发下能发生荧光的特点，可对上述部位的恶性肿瘤进行辅助诊断【11】（3）大肠杆菌或沙门氏菌引起的下痢，多杀性巴氏杆菌感染，支原体感染，局部用于坏死杆菌所致的坏死感染。（4）其他应用治疗，各种囊肿、顽固性胸腔积气、积液、支气管胸膜瘘、腋臭、内痔、酒鼻、大疱性类
10、天疱疮、急性痘疮样苔藓样糠疹、痤疮等【12】不良反应：四环素类抗菌素的不良反应大致可分为毒性反应、过敏反应、二重感染和局部刺激等四个方面。(1)毒性反应1.胃肠道反应:是此类抗菌素最常见的副作用，尤以金霉素为最显著。口服后常可引起恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食欲减退、胃肠充气等胃肠道症状。2.。对肝脏的损害:常用剂量的四环素，肝脏多能耐受，对某些病例(如肝病患者进入肝昏迷期时)还可起保护肝脏免受内源性细菌毒素损害的作用。【13】3.。对肾脏的损害:四环素类药物可引起蛋白质合成障碍，已有肾功能损害者应用后可加重氮质血症。4.对骨，牙生长的影响，四环素类能与新形成的骨，牙中所沉积的钙相结合。妊娠五个月
11、以上的妇女服用这类抗生素，可使出生的幼儿乳牙釉质发育不全并出现黄色沉积引起畸形或生长抑制。(2) 过敏反应：一般认为，此类抗菌素引起的过敏反应并不多见，但严重的过敏性休克亦偶有发生。有人查阅了19311978年国内医学期刊228种，获药物过敏性休克病例1，286例，其中由于四环素类药物所致者占17例，因此亦应引起重视。 (3)二重感染：四环素类药物易使体内的敏感菌受到抑制，而使耐药菌乘机在体内繁殖生长，导致二重感染。主要是对四环素耐药的难辨梭菌感染所致的假膜性肠炎，与耐药金葡菌感染有关，表现为剧烈的腹泻、发热、肠壁坏死、体液渗出甚至休克死亡，应口服万古霉素或甲硝唑治疗【14】(4)局部刺激：
12、这类抗菌素其盐酸盐为强酸性，对局部有很大刺激。肌肉注射时，可引起剧烈疼痛，严重者可产生组织坏死。少数病例，在静或静滴后可引起疼痛和血栓性静脉炎。 注意事项：四环素类药物与其他药物的配伍应用问题（1）四环素类药物不宜与多价金属离子化合物合用。四环素类药物能与多价金属离子如Zn+十、Fe+十、C。+、Mg+十、Al+等络合，形成难以吸收的络合物，使疗效下降，因此四环素类药物不宜和含有上述金属离子的药物如:CaCO。MgO、FeSO等 (2)四环素类药物不宜与碱性药物合用，四环素类药物在酸性环境下易吸收，为了增加其吸收宜与酸性药物配伍应用。（3）四环素类药物不能与青霉素类药物合用，青霉素属繁殖期杀菌
13、剂，它阻碍了细菌细胞壁的合成。（4）四环素类不能与抗凝剂合用，四环素类药物与抗凝剂合用，可能会增强稀凝荆的抗凝血作用。（5）四环素类抗菌素不宜与对开脏有毒性药物合用，长期应应用四环素类药物可引起开脏损害肝脂肪含量增高，黄疽进行性加深，特别是静脉给大剂量四环素(每日超过12克)时可造成严重的肝损害，孕妇和肾功能不良者尤易发生。（6）6.对造血系统的影响:临床上偶可发生血小板减少、粒细胞缺乏、溶血性贫血和凝血障碍等。（7）.本类药物偶可产生良性颅内高压症，婴儿有前自隆起，成人则可表现为头痛、脑膜刺激征、视乳头水肿等，这种反应于停药后即可消失。【15】常用药物：（1）土霉素：可肌注给药或作为饲料添加
14、药物（2）四环素：内服或静注给药用于敏感菌所致感染（3）金霉素：外用制剂或饲料药物添加剂的原料（4）多西环素：毒性最小，无二重感染的不良反应，大部分胆汁排泄，故适用于肾功能障碍的患者结束语：近年来，因其耐药菌株的出现和和不良反应发生率的增高，及比它抗菌作用更强的抗生素相继问世而已很少使用。但其特殊的理化性能和对免疫功能的影响，使得国内外学者不断的探索着它的诊疗作用。我相信在不久的将来，四环素就发挥潜在的巨大作用文献出处【1】农业环境科学学报, Journal of Agro-Environment Science, 编辑部邮箱 , 2008年02期。张浩； 罗义； 周启星；【2】中国临床药理学
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