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1、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家共识耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus ,MRSA）感染的流行，已经成为严重的临床及公共卫生问题。自1961年首次发现MRSA以来1，MRSA的分离率逐年增加，已成为医院感染重要的革兰阳性细菌，并且多重耐药现象日益严重，部分地区已经出现对万古霉素耐药、中介耐药以及异质性耐药MRSA细菌。近年来，世界各地相继出现了致病力很强的社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Community-acquired MRSA，CA-MRSA），并且流行范围不断扩大。我国是MRSA感染的流行强度较高地区
2、，抗菌药物不规范使用比较普遍，防治形势十分严峻。因此，中华实验和临床感染病杂志（电子版）编辑部和医学参考报感染病学频道编辑部组织国内部分专家，遵照循证医学的原则（见表1）2，对近年来MRSA的流行病学、耐药机制、新药研究和临床治疗的最新文献进行分析整理，经专家委员会反复讨论通过，最终形成本共识，以期为我国MRSA感染的防治提供指导。由于我国不同地区、不同医院和科室内的细菌耐药和流行情况差距较大，本共识可能不尽适应，建议根据当地的资料进行调整。一、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌相关术语1.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌：指对异恶唑青霉素如甲氧西林、苯唑西林和氟氯西林耐药的金黄色葡菌球菌株，称之为耐甲氧西林葡
3、萄球菌（MRSA）。MRSA对目前已经批准的所有-内酰胺类抗菌药物有交叉耐药。2.医院获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌：指在接触医疗护理机构的人员之间传播和循环的MRSA菌株，称之为医院获得性MRSA（Hospital-acquired MRSA，HA-MRSA）或医疗保健相关性MRSA（Health-care associated MRSA，HA-MRSA）。HA-MRSA可以出现在医院或医疗护理机构内（医院发病）或出院后发生在社区内（社区发病）。社区发病（Community-onset）：是指具备下列至少一项医院获得性感染的危险因素：（1）入院时存在侵入性设备；（2）有MRSA定植或感染病史
4、；（3）在阳性培养之前12月内有手术、住院、透析，或在护理机构长期居住。 医院发病（Hospital-onset）：从入院48h后患者的正常无菌部位分离出病菌。不论这些患者是否有医院获得性感染的危险因素。3.社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌：分离自社区感染患者的一种新型MRSA菌株，其细菌耐药及临床特点等与以往医院获得性MRSA有明显不同，将这种MRSA称为社区相关性MRSA（Community-associated MRSA，CA-MRSA）或社区获得性耐甲氧西林葡萄球菌（Community-acquired MRSA，CA-MRSA）。CA-MRSA感染人群为先前从未直接或间接地接触过医
5、院、疗养院或其它医疗保健场所的健康人，CA-MRSA大多仅对-内酰胺类抗菌药物耐药，而对非-内酰胺类抗菌药物敏感，通常产生Panton-VAlentine杀白细胞素（Panton-Valentine leukoci-din,PVL），主要引起皮肤软组织感染，少数可引起致死性的肺炎或菌血症。CA-MRSA感染的诊断标准：（1）MRSA分离自门诊或入院48h内的患者；（2）该患者在1年内无住院、护理机构、疗养院等医疗机构接触史，无手术及透析史；（3）无长期留置导管或人工医疗装置；（4）无MRSA定植或感染的病史。由于患者和病原菌在医院与社区之间的不断流动，CA-MRSA可由患者带入医院并可以导致医
6、院暴发，医院获得性MRSA也可以由MRSA感染或定植的患者带到社区并引起传播。目前仅依据临床和流行病学来区分两者是困难的，而进行MRSA遗传类型和表型检测有助于二者的鉴别（见表2）2。二、MRSA耐药机制MRSA常表现为多重耐药，耐药机制复杂，包括染色体介导的固有耐药、质粒转移的获得性耐药、主动外排泵的作用等，概况起来主要通过以下四个方面的改变导致耐药。（一）药物作用靶位的改变1.mecA基因介导的耐药：mecA基因通过质粒或转座子转入金黄色葡萄球菌，它编码一个78kD的青霉素结合蛋白2A（Penicillin-binding protein 2a,PBP2a），这是MRSA的主要耐药机制。P
7、BP2a与-内酰胺类抗菌药物的亲和力极低，-内酰胺类药物不能阻碍MRSA细胞壁肽聚糖层合成，从而产生耐药。mecA基因定位于可动遗传元件葡萄球菌染色体mec盒（staphylococcal cassette chromosome mec,SCCmec），SCCmec基因复合体是耐药基因插入、聚集部位，几乎所有 耐药基因均位于此处，称为MRSA的耐药岛。根据SCCmec可以将MRSA分为型。2.VanA基因介导的耐药：VanA基因是通过质粒从肠球菌转移而来，编码D-丙氨酸-D-乳酸连接酶，可将肽聚糖前体末端的最后一个氨基酸由D-丙氨酸置换为D-乳酸，改变了糖肽类药物的作用靶位，从而导致糖肽类的高
8、度耐药。3.RNA甲基化和突变：抗菌药物作用的靶位发生变化，导致对利耐唑胺、克林霉素、大环内酯类、奎奴普丁/达福普汀、氯霉素等耐药。（二）药物灭活酶的产生MRSA可以产生的-内酰胺酶导致对-内酰胺类耐药，产生MS灭活酶导致对大环内酯类、链阳霉素和林可霉素类耐药，产生氨基糖苷类灭活酶导致对氨基糖苷类耐药。（三）细胞壁通透性改变由于MRSA的肽聚糖合成增多、细胞壁变厚，阻止糖肽类进入细胞与肽聚糖前体相互作用，导致对糖肽类的低水平耐药。（四）主动外排泵的作用MRSA的天然外排泵系统高表达，将进入细菌体内的抗菌药物主动排出体外，降低抗菌药物在菌体内的浓度，使抗菌药物的作用降低或无效，导致多重耐药。三、
9、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的耐药趋势美国每年MRSA感染导致19000住院患者死亡，尤其多见于各种置入导管及医疗装置的患者。我国缺乏MRSA感染率及病死率的统计数据，但我国MRSA分离率及多重耐药现象均有明显增加趋势。1998年至1999年细菌监测显示3：MRSA分离株占金黄色葡萄球菌37.4，其中医院获得性MRSA对头孢菌素类、红霉素的耐药率在80以上，对环丙沙星、氧氟沙星、氨基糖苷类的耐药率在60以上，左氧沙星和莫西沙星耐药率在30以下，没有发现对糖肽类中介或耐药的MRSA株。2006年至2007年Mohnarin监测资料显示4：综合医院MRSA分离株占金黄色葡萄球菌的61.6，MRSA对-
10、内酰胺类、庆大霉素、克林霉素、红霉素和左氧氟沙星等抗菌药物的耐药率基本上都在80左右，仅对复方磺胺甲唑和利福平耐药率低于50，没有发现对万古霉素、替考拉宁、去甲万古霉素、利耐唑胺耐药或中介耐药的的分离株，我国MRSA分离株以SCCmec型为主。CA-MRSA在全球的流行范围在逐步扩大，欧美国家比较严重，部分地区CA-MRSA占MRSA引起的皮肤软组织感染的75。CA-MRSA多引起皮肤软组织感染，少数可以进展为严重的坏死性肺炎或中毒休克综合征（TSS）。CA-MRSA的耐药性与HA-MRSA明显不同，多重耐药相对较少，对-内酰胺类以外的抗菌药物大多敏感。我国CA-MRSA的流行情况尚不清楚，有
11、关儿童脓皮病的一个研究报道CA-MRSA仅占MRSA的1.15，多为SCCmec型且产生PVL。四、MRSA的实验室检查美国临床与实验室标准研究所（The American Journal of Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）推荐6，使用头孢西丁纸片扩散法和肉汤微量稀释法、或含6ug/ml苯唑西林的琼脂稀释法、PBP2a乳胶凝集试验来检测MRSA。近年来，自动化药敏检测、产色培养基及分子生物学方法检测mecA基因也得到应用。1.细菌药敏方法：（1）头孢西丁试验：包括药敏纸片法（含头孢西丁30ug/ml）和稀释法（头孢西丁浓度为
12、4ug/ml）。头孢西丁试验检测MRSA比苯唑西林可靠性更高，被用于检测mecA介导苯唑西林耐药的替代品。（2）苯唑西林琼脂稀释法：培养基为含4 aCl MHA，苯唑西林浓度为6ug/ml。阳性结果提示mecA介导苯唑西林耐药MRSA。（3）产色培养基：近年开发的MRSA产色选择性培养基比传统方法有更高的特异性和敏感性，可在24h内鉴定MRSA。（4）自动化药敏检测：将菌液稀释后注入药敏板或孔内，然后通过检测菌液浊度，荧光指示剂的荧光强度或荧光底物的水解反应来判读结果。该法优点是快速，但有时对生长缓慢或延迟表达耐药性的MRSA，在34h内难以达到检测水平，容易漏检或误报MRSA。2.免疫学方法
13、：青霉素结合蛋白PBP2a乳胶凝集试验来检测MRSA，不仅快速，而且敏感性和特异性均高，适合作为MRSA的确认。3.分子生物学方法：原理是基于检测nuc基因和mecA基因，前者编码金葡菌耐热性核酸酶，mecA基因是MRSA的分子标志。实时PCR分析可以在24h内鉴定出MRSA，可用于MRSA的确认。五、MRSA常见感染的治疗由于医院获得性MRSA的分离率高，几乎都是多重耐药，尤其在ICU和烧伤科等。MRSA感染的病情严重程度和病死率，均高于甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）7。推荐1：在MRSA高度流行的医院或科室，对疑似重度MRSA感染患者，首先经验性选择抗MRSA药物治疗，再根据药敏
14、结果调整到相应敏感的药物类。不同器官的MRSA感染，疾病的严重程度不同，选择的药物、剂量、疗程、给药途径有较大差异（见表2），下文分别阐述。（一）皮肤及软组织感染1.皮肤感染：金黄色葡萄球菌是脓疱病和疖的主要病原菌，大多来自社区感染。社区获得性皮肤感染分离的MRSA对夫西地酸、莫匹罗星敏感，但对青霉素及红霉素耐药率在90以上，夫西地酸和莫匹罗星治疗MRSA所致脓疱病有效。近年国内已有少数莫匹罗星耐药现象5，需要注意监测。有证据显示小的疖肿不必要应用抗菌药物，直径小于5cm的病变进行引流即可8，9。推荐2：社区获得性MRSA所致的脓疱病，建议局部应用夫西地酸或莫匹罗星进行治疗B类。周围无蜂窝组织
15、炎的小脓肿在切开引流后一般不需要抗菌药物治疗类。2.皮肤溃疡并感染推荐3：皮肤MRSA定植较感染更为常见，单纯的皮肤溃疡只需局部应用夫西地酸或莫匹罗星治疗。并发蜂窝组织炎、邻近部位骨髓炎或菌血症的患者，或糖尿病患者足部溃疡部位有MRSA定植的患者，应考虑针对MRSA进行全身治疗类。3.蜂窝组织炎/外科伤口感染：多西环素及复方新诺明治疗门诊患者及社区MRSA所致的皮肤软组织感染的有效且两者疗效相当10。利耐唑胺在MRSA的皮肤软组织感染亚组中显示出临床及微生物学上的微弱优势，后序治疗可用口服剂型11。达托霉素和替加环素可用于皮肤感染的治疗12。体外试验显示，利耐唑胺或克林霉素可降低葡萄球菌PVL
16、的表达。国内MRSA对红霉素高度耐药，应用克林霉素前应常规进行D试验评价其是否耐药，而不是单用克林霉素平板。推荐4：（1）轻症感染建议应用多西环素和克林霉素治疗B类。多西环素和克林霉素耐药菌株的感染，应选择糖肽类或利耐唑胺，无磺胺过敏者也可选择复方新诺明类。（2）对于较严重的感染或者有菌血症高度风险的患者，建议应用静脉输注糖肽类、利耐唑胺或达托霉素治疗B类。如果考虑存在混合感染（例如糖尿病足感染），且MRSA为主要病原体，可以考虑单独应用替加环素治疗B类。（3）有关联合治疗的临床试验极少，且联合治疗有增加药物毒性的风险，不建议任何联合治疗方案。利福平联合夫西地酸治疗皮肤软组织感染的不良反应明显，不建议这种联
