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1、023麻醉性镇痛药及其拮抗药第23章 麻醉性镇痛药及其拮抗药 所谓麻醉性镇痛药(narcotic analgesics, 或narcotics)，通常是指作用于中枢神经系统能解除或减轻疼痛并改变对疼痛的情绪反应，剂量过大时则可产生昏睡的药物。麻醉性镇痛药有时也称为阿片类药(opiates)。按严格的定义，阿片类药是专指天然的阿片生物碱及其半合成的衍生物；而将能与阿片受体结合并产生不同程度激动效应的天然的或合成的物质则统称为阿片样物质(opioids)。实际工作中往往将阿片类药和阿片样物质这两个名词混用。 麻醉性镇痛药的经典代表是吗啡。这是阿片(opium)的天然生物碱，1803年由Sertur
2、ner首次从阿片中分离出来，1925年由Gulland和Robinson确定其化学结构。Eisleb和Schauman于1939年合成的哌替啶是第一个合成的麻醉性镇痛药。1942年合成的烯丙吗啡，首次发现有拮抗吗啡的作用。近些年来，许多新的麻醉性镇痛药及其拮抗药相继合成，为临床麻醉提供了一系列可供选用的药物。 麻醉性镇痛药在临床麻醉中应用很广，可作为术前用药、麻醉辅助用药、复合全麻的主药，以及用于术后镇痛和其他疼痛治疗。由于麻醉性镇痛药基本都可产生依赖性，必须按国家颁发的麻醉药品管理条例严加管理。 近年的研究发现，除阿片受体外，中枢神经系统还可通过其他机制产生镇痛效应， 从而开发出一些非阿片类
3、中枢性镇痛药，其中已在临床广泛应用的是曲马多，也在本章一并介绍。第节 概 述一、 构效关系 吗啡及其他有镇痛作用的阿片生物碱都具有、三个环构成的氢化菲核(phenanthrene)作为基本骨架(图23-1a)。吗啡的环的3位和环的6位分别有一个羟基，具有重要的药理作用。3位羟基被甲氧基取代，成为可待因；3位和6位羟基均被甲氧基取代，成为蒂巴因，就改变了药物的性能。环与环之间有氧桥相连。此氧桥如被破坏，就形成阿朴吗啡，失去其镇痛效能而产生很强的催吐作用。环9位与13位之间有乙撑胺链-CH2CH2-N(CH3)-相连。吗啡的镇痛性能取决于-苯基-N-甲基哌啶的存在(图23-1b)。这也是许多的镇痛
4、药所共有的基本结构。此结构的N上的甲基被烯丙基取代，即生成具有拮抗作用的药物，如烯丙吗啡。 二、 阿 片 受 体 自1973年以来，国外学者相继发现在脑内和脊髓内存在着阿片受体(opioid receptors)。这些受体分布在痛觉传导区以及与情绪行为相关的区域，集中分布在导水管周围灰质、内侧丘脑、杏仁核和脊髓罗氏胶质区(substantia gelatinosa)等。1975年以来又先后发现体内有几种内源性阿片样肽(-内啡肽、脑啡肽、强啡肽)是这些受体的内源性配基。阿片受体和内源性阿片样肽的发现，为解释麻醉性镇痛药的药理作用提供了理论依据。 既往将阿片受体按其激动后产生的效应分为四型，即、和
5、-受体，其中-受体是否为阿片受体尚无定论，因为未找到其内源性配基。过去曾提出受体又分为1和2两个亚型，但分子生物学研究未予以证实。目前公认的是阿片受体分为三型，各型受体激动后产生的效应，以及与其相应的内源性阿片样肽和激动药的代表，详见表23-1。 表23-1 阿片受体的分类型 别 效 应 内源性配基 激动药代表 脊髓以上镇痛,呼吸抑制,心率减慢,依赖性 -内啡肽 吗啡、哌替啶 脊髓镇痛，镇静，缩瞳，轻度呼吸抑制(?) 强啡肽 喷他佐辛、布托啡诺 调控-受体活性 脑啡肽 ? 20世纪90年代分子生物学家Evans等和Kieffer等同时克隆成功受体，随后又克隆成功受体和受体，分别命名为DOR、K
6、OR和MOR。但上述两种命名法都未提供这些受体的性质。1996年国际药理学联合会(IUPHAR)提出了受体命名的原则：受体应按其内源性配基命名，并按通过克隆化和氨基酸序列证实其存在的时间顺序用数字角码表示。根据这一原则，所有阿片样物质(opioids)作用的受体都应称为OP；受体于1992年最早克隆成功，命名为OP1，随后于1993年和1995年相继克隆成功和受体，分别命名为OP2和OP3。阿片受体的3种分类比较见表23-2。 表23-2 阿片受体的3种分类 IUPHAR命名 药理学命名 分子生物学命名 内源性配基 OP1 DOR 脑 啡 肽 OP2 KOR 强 啡 肽 OP3 MOR -内啡
7、肽 为了与本书其他章节相一致和照顾读者的习惯，本章仍按传统的药理学命名叙述。 脑内不同部位的阿片受体可能与麻醉性镇痛药的不同作用有关：孤束(solitary tract)及其附近区域的受体可能与呼吸抑制、镇咳和恶心、呕吐有关；蓝斑(locus coeruleus)等部位的受体则可能与依赖性有关。 近年的研究证明，麻醉性镇痛药也可能对外周的阿片受体产生特异性抗伤害效应。这些受体原来是没有活性的，在炎性组织的特殊条件下经受构形改变而成为有活性。炎症时的低pH通过增加阿片受体与神经元膜上G蛋白结合而增强阿片样物质的激动效应；同时炎症破坏神经束膜的屏障作用，使阿片样物质更易接近神经元的阿片受体。三、
8、麻醉性镇痛药的分类按药物的来源分类可分为下列三类：1.天然的阿片生物碱 如吗啡、可待因。2.半合成的衍生物 如二乙酰吗啡(即海洛因)、双氢可待因。3.合成的麻醉性镇痛药 按其化学结构不同，又分为：苯基哌啶类(phenylpiperidine derivatives)，如哌替啶、苯哌利定、芬太尼族；吗啡南类(morphinans)，如羟甲左吗南(levorphan);苯并吗啡烷类(benzmorphans)，如喷他佐辛(pentazocine);二苯甲烷类(diphenylmethanes)，如美沙酮(methadone)。按药物与阿片受体的关系分类将麻醉性镇痛药及其拮抗药分为以下三类(表23-
9、3)。 表23-3 麻醉性镇痛药及其拮抗药分类 分 类 药 物 代 表 阿片受体激动药 吗啡、哌替啶、苯哌利定、芬太尼族 阿片受体激动-拮抗药 以激动为主的药物 喷他佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡 以拮抗为主的药物 烯丙吗啡 阿片受体拮抗药 纳洛酮、纳曲酮、纳美芬 1.阿片受体激动药(opioid agonists)主要激动-受体，如吗啡、哌替啶等。2.阿片受体激动-拮抗药(opioid agonist-antagonits) 又称部分激动药，主要激动和受体，对受体有不同程度的拮抗作用，如喷他佐辛等。 3.阿片受体拮抗药(opioid antagonists) 主要拮抗-受体，对和受体也有一
10、定的拮抗作用。 区别阿片受体激动药和拮抗药的一个有用的体外试验指标是钠指数(sodium index)。在存在钠离子的条件下，拮抗药与受体的结合力加强，而激动药的结合力则减弱; 激动药的钠指数高，而拮抗药的钠指数低。钠指数是指在有和无钠离子的条件下IC50的比值，IC50是表示药物与受体的亲和力的指标，即对高度选择性配基产生50%抑制的浓度。四、 临 床 应 用 麻醉性镇痛药主要用于镇痛，尤其适用于严重创伤、急性心肌梗死等引起的急性疼痛，以及手术后疼痛。 临床麻醉中，这类药以往主要用于麻醉前用药，使病人镇静，减少麻醉药需要量，有利于加深麻醉。现在认为除非病人有急性疼痛，不必作为常规应用。近年来
11、这类药主要用作静脉复合麻醉或静吸复合麻醉的组成部分。 随着脊髓胶质区中阿片受体的发现，又提出了椎管内给药的途径。小剂量注入硬膜外或蛛网膜下间隙，可产生显著的镇痛效应，适用于术后镇痛和癌症病人镇痛。此种给药途径的常见并发症是尿潴留和皮肤瘙痒。最重要的并发症是延迟性呼吸抑制，虽然发生率不高(0.25%0.5%)，但却难以预防或预测，且有时可造成严重后果，以致在很大程度上限制了这种镇痛方法的应用。五、 耐受性和依赖性 所有的阿片受体激动药(吗啡、哌替啶等)短期内反复应用均可产生耐受性，需要逐渐增加剂量方可产生原来的效应。既往的解释是阿片受体平时处于基础水平的内源性阿片样肽作用之下，当连续给予阿片受体
12、激动药之后，阿片受体受到超载，通过负反馈机制使内源性阿片样肽的释放减少，甚或停止，阿片受体为了补偿内源性阿片样肽的减少，就需要更多的阿片受体激动药才能维持原来的镇痛效应，这样就产生了耐受性。同时，由于内源性阿片样肽减少，就对药物产生了依赖性。如果突然停药，内源性阿片样肽来不及释放补充，就出现戒断综合征(withdrawal syndrome)，表现为烦躁不安、失眠、肌肉震颤、呕吐、腹痛、散瞳、流涎、出汗等。阿片受体激动-拮抗药(如喷他佐辛等)很少产生耐受性和依赖性。近年来认识到所有阿片受体都是由蛋白介导，通过与第二信使cAMP偶联而产生效应。长期接受阿片类药后，蛋白-cAMP系统发生适应，逐渐
13、上调，形成稳态。当骤然撤药时，上调的蛋白-cAMP系统失去阿片类药的抑制而导致稳态失衡，蛋白-cAMP系统急剧增高，引发cAMP依赖蛋白激酶(PKA)的活性升高；随之一些PKA底物蛋白(如儿茶酚胺生物合成的限速酶酪氨酸羟化酶)的磷酸化增加，从而出现一系列的戒断症状，尤以去甲肾上腺素能系统紊乱为明显。还有人提出，长期应用吗啡后有抗阿片样物质(anti-opioids)释放到脑脊液，导致阿片受体上调 ，产生耐受性和依赖性。抗阿片样物质中最重要的是缩胆囊肽(cholecystokinin)，后者是胃肠道分泌的八肽激素，具有抗阿片受体的作用，可能是通过负反馈机制产生的内源性拮抗阿片受体的物质。 近年的
14、实验和临床研究表明，对无疼痛的个体长期给予阿片类药可产生耐受性，而对慢性疼痛病人，只要按时给药，不让疼痛反复出现，并不会产生耐受性，临床上见到的需增加剂量的现象，并不是由于产生真正的耐受性所致，而是由于伤害性增加所致。但有关耐受性问题，还存在着不同的观点，有待进一步研究。第节 阿片受体激动药 阿片受体激动药(opioid agonists)是指主要作用于受体的激动药。其典型代表是吗啡。自哌替啶合成以来，又相继合成了一系列药物，其中在临床麻醉应用最广的是芬太尼及其衍生物。所谓麻醉性镇痛药主要也是指这类药物。一、吗 啡吗啡(morphine)是阿片中的主要生物碱，在阿片中的含量约为10%。其化学结构见图(23-1)。临床所用的制剂为其硫酸盐或盐酸盐。 药理作用 对中枢神经系统的作用 吗啡的主要作用是镇痛，作用于脊髓、延髓、中脑和丘脑等痛觉传导区
