杀菌剂肟菌酯的合成肟菌酯（Trifloxys tro）是甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂， 随着此类天然B年氧基丙烯酸酯衍生物的发现，人们研发出 了新一类广谱、高效、低毒的杀菌剂肟菌酯的开发为世界 农药市场注入了新鲜的活力，该杀菌剂性能卓越、防效持久 而且杀菌方式独特，所以其市场潜力巨大另外，Bostanian 等通过大量动物实验和研究，发现肟菌酯毒性极小，如若被 吸收进体内，大部分都会被排出体外，只会有极小的残留 对肟菌酯进行药理实验，发现它对胎仔无催畸形性，无突变 异性，所以该杀菌剂安全性高，而且肟菌酯溶解快、易水解， 也能在植物体内、土壤以及水中迅速降解，对动植物毒性极 低，对环境友好，堪称绿色杀菌剂1 肟菌酯传统合成工艺的概述1993年Brand等申请了一篇专利，专利中以邻甲基苯乙 酸甲酯为原料，使用液溴溴化得到邻溴甲基苯乙酸甲酯，再 让它与⑹-间三氟甲基苯乙酮肟反应得到（E） -2-（ a-（（（ a 年基-3三氟甲基苯基）亚胺）氧）-O-甲苯基）-乙酸甲酯， 接着再将其氧化，之后与甲氧基胺盐酸盐反应，最后得到目 标产物肟菌酯对于第一步反应，有文献选择溴化，也有文 献选择氯化，因为氯代在工业上比较便宜，但是氯的离去性 显然没有溴好，不易发生取代反应。
Clif就使用NBS在四 氯化碳中进行溴化反应，产率也比较理想1995年Ziegle等以邻溴甲基苯硼酸为起始原料，将它 跟（E）-间三氟甲基苯乙酮肟进行反应，得到相应的取代产 物后再和 2-氯-2-甲氧基亚胺-乙酸甲酯反应，即可得到肟菌 酯该方法最后一步使用到了昂贵的催化剂 Pd（PPh3）4， 成本较高，不适合工业化1996年Pfiffne等使用邻溴甲基苯乙酸甲酯与苯甲酰羟 胺作为起始原料，在碱性条件下脱去一分子HBr，产物再进 一步在盐酸作用下得到邻氨基氧-甲基-苯乙酸甲酯的盐酸盐 之后，将其与间三氟甲基苯乙酮脱去HCl和H2O，产品再与 亚硝酸叔丁酯反应得到一个酮肟化合物，接着用硫酸二甲酯 甲基化就可以得到最终产品1998年Assercq等以N，N-二甲基苄胺和草酸二甲酯作 为起始原料，经过3步反应得到（E）-2氯甲基-a*氧亚胺 基苯乙酸甲酯，这3步总收率可达55%，之后再与（E）-间 三氟甲基苯乙酮肟反应得到最终产物该方法第一步需要使 用正丁基锂，价格昂贵且危险性较大，不适合工业化2005 年李焰等又以邻溴甲苯和乙二酰氯单甲酯为原料， 通过有机铜锂试剂进行偶联反应得到相应的酮酯，接着再与 甲氧基胺盐缩合就可以得到一个十分重要的中间体肟酯，之 后使用NBS进行溴化，产物与（E）-间三氟甲基苯乙酮肟反 应制得肟菌酯。
St robilur类杀菌剂的优异性能已经使得它的研发成为了全球农药研发的热点但是传统工艺合成路线繁琐、反应 条件苛刻难以控制、产生大量的工业废水、废气、废渣给环 境带来了巨大的压力因此，我们探索了一条简单易行、经 济环保的合成工艺路线2 实验部分2.1仪器与试剂仪器：85-1型磁力搅拌器；ZF-1型三用紫外仪；SHZ-D (II)型循环水式多用真空泵；DHG-9003型电热恒温鼓风干 燥箱；R-3型旋转蒸发仪；气质联用仪型号为Fennigan LCQ Deca XP MAX; 1H NMR和13C NMR使用的仪器型号为Buker AVANCE 600，溶剂为CDCl3, TMS作为内标物试剂：邻甲基苯甲酸、间三氟甲基苯乙酮均购于阿拉丁， 邻甲基苯乙酮、甲氧基胺盐酸盐均购于安耐吉，N-溴代丁二 酰亚胺、过氧苯甲酰、二氯亚砜、甲醇、乙醇、四氯化碳、 溴化钠、浓硫酸、DMF、盐酸羟胺、氢氧化钠、高锰酸钾、 亚硫酸氢钠、碳酸氢钠均购于国药集团，氰化钠是从江苏省 长青农化股份有限公司取得，柱层析使用300—400目硅胶， TLC使用GF254高效薄层层析硅胶板2.2合成方法确定了从2卡基-a澈基苯乙酸甲酯合成肟菌脂的路线, 将2■甲基-a-羰基苯乙酸甲酯与甲氧基胺盐酸盐在甲醇中回 流得到(E) -2甲基-a*氧亚胺基苯乙酸甲酯，然后，在四 氯化碳中使用N-溴代丁二酰亚胺对2位甲基进行溴化生成(E) -2溴代甲基-a ■甲氧亚胺基苯乙酸甲酯，接下来在DMF和甲 醇钠的条件下与(E)-间三氟甲基苯乙酮肟缩合生成肟菌脂。
2.2.1 甲基-a谶基苯乙酸甲酯合成路线一在500mL圆底烧瓶中加入2g(0・015mol)邻甲基苯乙酮、1g氢氧化钠、200mL水，冰浴中搅拌下，将3・5g高锰酸钾分 批加入烧瓶中，到最后一批高锰酸钾加入，反应体系中的颜 色持续保持1h不变反应结束，滴加亚硫酸氢钠溶液使混 合液的紫红色褪去，接着，抽滤除去二氧化锰固体，水溶液 用乙酸乙酯萃取除去未反应的原料水相用浓盐酸酸化到 pH=1，有白色固体出现，抽滤，干燥，之后将所得固体加入 到放有40mL甲醇的100mL圆底烧瓶中，搅拌下，缓缓滴加 0. 05mL浓硫酸，TLC跟踪反应反应结束后用饱和的碳酸氢 钠溶液调pH值至中性，再用乙酸乙酯萃取，合并有机层， 无水硫酸钠干燥，蒸去乙酸乙酯后得到产品，2. 2g黄色油状 的2年基-a谶基苯乙酸甲酯液体，产率83%222 甲基-a谶基苯乙酸甲酯合成路线二 1)2-甲基苯甲腈的合成 在500mL的三□烧瓶中加入30g邻甲基苯甲酸与 200mL1 , 2二氯乙烷，冰浴中缓慢滴加40g二氯亚砜，滴毕后，加热回流14h，蒸去剩余的二氯亚砜以及溶剂，即得到 邻甲基苯甲酰氯32go将11.3gNaCN溶于40mL水中，倒入 500mL的三□烧瓶中，室温下加入0・7g四丁基溴化铵以及 200mL 1，2-二氯乙烷，剧烈搅拌，再缓慢滴加所制得邻甲基 苯甲酰氯，室温反应16h,反应结束后用1, 2二氯乙烷萃取， 水洗，干燥，得到红棕色油状物，蒸馏纯化，得到淡黄色纯 品24g,产率为80%。
2)2卡基-a-羰基苯乙酸甲酯的合成在50mL的圆底烧瓶中加入85%硫酸和46. 35mg溴化钠， 室温搅拌下缓慢滴加1・305g邻甲基苯甲酰腈，滴加完毕,45C 搅拌1h后加入9mL甲醇，再搅拌3h反应结束后，加水、 乙酸乙酯淬灭，萃取，干燥，蒸去乙酸乙酯后的残留液经硅 胶柱层析纯化，得到1・169g2甲基-a谶基苯乙酸甲酯，产率 73%2.2.3 (E) -2-甲基-a■甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的合成 在50mL三颈瓶中加入695mg 2~甲基-a-羰基苯乙酸甲酯、391mg甲氧基胺盐酸盐和15mL无水甲醇, TLC跟踪反应， 搅拌回流14h之后倒入水中，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠 干燥有机相，蒸去乙酸乙酯后的残留液经硅胶柱层析纯化， 得到510mg (E) -2-甲基-a ■甲氧亚胺基苯乙酸甲酯晶体，产 率62%2.2.4 (E) -2溴甲基-a■甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的合成480mg (E) -2-甲基-a ■甲氧亚胺基苯乙酸甲酯溶于10mL 四氯化碳置于50mL圆底烧瓶中，加入578mg N-溴代丁一酰 亚胺和48mg过氧苯甲酰TLC跟踪反应进程，反应结束后 乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，再经 硅胶柱层析纯化，得538.5mg无色(E)-2溴甲基-a~甲氧亚 胺基苯乙酸甲酯液体，产率为81%。
2.2.5 (E)-间三氟甲基苯乙酮肟的合成在50mL三颈瓶中加入0・5g间三氟甲基苯乙酮、0. 25g 盐酸羟胺、10mL无水乙醇，加入氢氧化钠固体，调溶液的 pH在8左右，搅拌回流12h后，倒入冰水中，用浓盐酸调 pH 值为2，此时溶液中有大量固体物出现，过滤，用蒸馏水 洗固体至中性，抽干，得淡土黄色固体0・426g产率79%2.2.6肟菌酯的合成将101mg甲醇钠加入到10mL DMF中，在室温下，加入 300mg (E)-间三氟甲基苯乙酮肟，加热搅拌15min后，冰 浴下加入500mg (E) -2溴甲基-a ■甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的 DMF (6mL ),室温下搅拌反应，5h停止反应，倒入冰水中， 乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋去乙酸乙酯，再经硅胶 柱层析纯化，得到475・3mg肟菌酯白色固体，产率为78%3 反应结果与讨论3.1酰腈水解生成酮酸腈在酸性或者碱性条件下都可以回流水解得到羧酸，本 文为了直接得到酮酯采用酸性条件水解腈的酸性水解机理 如下：氰基和羰基类似，可以质子化，质子化后的N原子很容 易与水发生亲核加成，然后再消除质子得到酰胺，然后继续 在酸性条件下水解得到相应的羧酸。
在水解之后再酯化得到 2年基-a邙氧亚胺基苯乙酸甲酯，合成中主要的副产物是邻 甲基苯甲酸甲酯，主要是由于在高温下2年基-a*氧亚胺 基苯乙酸甲酯不稳定，容易脱去一个羰基生成2-甲基苯甲酸 甲酯，所以该反应最好控制在40—50©,避免副产物的生成3.2 N溴代丁二酰亚胺参与的溴化反应NBS是一种较为温和的溴代试剂，在不同条件下，可以 溴化烯丙位、苄位、羰基的邻位，相对于液溴选择性更高， 也可以在芳环上进行溴代，另外，还可以对烯烃进行加成 而对于苄位的溴化，温度不能过高，因为苄位相当活泼，如 若温度过高会使得苄位的二溴代物的量增多，因此选择适当 的温度对该类反应至关重要本文基于NBS的选择性较高， 而且溴化温度无需太高，所以选择NBS对苄位进行溴代该 类溴化反应一般采用一些无水的非极性惰性溶剂，如四氯化 碳、苯、石油醚等，这样可以避免自由基反应以及其它一些 副反应的发生4 结语世界农药经过几十年的探索与发展已经取得了巨大进 步，其市场前景也一片大好随着时代的进步以及环保观念 的深入人心，肟菌酯具有高效、低毒、高活性以及低残留已 成为当今世界农药翘楚通过对肟菌酯传统生产工艺的研究 并在此基础上对其合成工艺进行改善，以降低生产成本，满 足广大消费者的需求。
摘编自《徐州工程学院学报》）。