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1、氟比洛芬酯注射液用于术后镇痛多中心随机双盲对照研究A Multi-center,randaomized,double blind,comparison study of FlubiprofenAxetil in the Treatment of Postoperative徐国柱1 李晓玲1 段砺瑕1 朱天岳2 谢启伟3 周应芳2 王冰2邓艳萍1 沈黎阳1 袁旭11（北京大学中国药物依赖性研究所，北京 100083）2（北京大学第一医院，北京 100034）3（北京大学人民医院，北京 100044）XU Guo-zhu1 LI Xiao-ling1 DUAN Li-xia1 ZHU Tian-y
2、ue2 XIE Qi-wei3 ZHOU Ying-fang2 WANG Bing2 DENG Yan-ping1 SHEN Li-yang1 YUAN Xu11(National Institute on Drug Dependence of Peking University,Beijing 100083)2(Peking University First Hospital,Beijing 100034)3(Peking University Peoples Hospital,Beijing 100044)摘 要 目的：考察氟比洛芬酯注射液对我国术后疼痛患者的止痛效果及安全性。方法：采用多
3、中心随机双盲对照试验设计。选骨科、普通外科和妇科中等手术后中度疼痛（疼痛强度4-6）的受试者。对照药为安慰剂。试验组与对照组均单次给药，缓慢静脉注射1支（5ml）。镇痛效果判定指标为疼痛强度、疼痛强度差、疼痛缓解率和有效率。结果：氟比洛芬酯的镇痛效果明显优于安慰剂。结论：氟比洛芬酯注射液是安全有效的中等强度镇痛药。关键词：氟比洛芬酯 镇痛药 临床试验Abstract OBJECTIVE: To evaluate analgesic efficacy and safety of Flubiprofen Axetil Injection in the treatment of postoperat
4、ive pain in China. METHOD: Patients who suffered moderate pain after moderate operate in department of orthopaedics,geneal surgey and gynecology were enrolled.The control drug was placebo.Patients were injected intravenously and slowly. Pain intensity(PI),Pain intensity difference(PID),Pain relief(P
5、AR) and effective rate were used as indexes of analgesic efficacy. RESULT: Analgesic efficacy of Flubiprofen Axetil Injection was better markedly than that of placebo. CONCLUSION: Flubiprofen Axetil Injection is safe and effective drug which has a moderate intensity analgesic efficacy.Key words: Flu
6、biprofen Axetil Injection; analgesic;clinical trail氟比洛芬酯注射液是一种非甾体类抗炎镇痛药，于1992年在日本上市，广泛用于缓解术后疼痛和癌性疼痛。北京泰德制药有限公司将国内已应用多年2的氟比洛芬酯化，并采用日本专利技术微球载体将其制成注射液。日本文献报道这种新的制剂用于术后疼痛可达73.9%的疼痛改善度，在治疗癌性疼痛和术后疼痛方面疗效优于酮洛芬3，而且起效较快，消化道损伤发生少4。根据国家药品监督管理局药品注册司新药临床研究批件批文号：2002HL0680的要求，对氟比洛芬酯注射液进行临床研究。由北京大学中国药物依赖性研究所牵头，北京大学
7、第一医院骨科、妇产科、人民医院普外科做协作单位，于2003年3月至10月进行II期临床试验，考察该药对我国术后疼痛患者的止痛效果及安全性。材料、对象与方法1 试验设计本研究采用多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照试验设计。2 病例选择入选标准：年龄18-70岁（60岁以上者要求一般状况良好）；骨科、普外科、妇产科中等手术后疼痛患者；疼痛程度为中度，疼痛强度评分4-6；获得受试者的书面知情同意。排除标准：本研究开始前4周内曾参加过其他临床试验；正在使用或本试验开始前1周内曾使用喹诺酮类抗生素（如诺氟沙星、依诺沙星等）；阿司匹林类药物过敏；对本制剂成分（氟比洛芬酯）有过敏；有过敏史；呼吸抑制、（肺
8、）呼吸道阻塞或组织缺氧、支气管哮喘史；消化道溃疡史；心脏疾患（即级和级以上心功能不全）；有重度高血压病史;或有轻中度高血压病史，且用药前血压仍高于正常值（140/90mmHg）；血液系统疾病史；有出血倾向者；肝、肾功能明显异常(即指标高于正常值一倍以上)；孕妇或哺乳期妇女。3 药品与给药方案3.1 药品 试验药: 氟比洛芬酯注射液（商品名：凯纷），每支5毫升50mg，北京泰德制药有限公司提供。批号：5013A, 有效期至2004年7月13日对照药: 安慰剂，每支5毫升，内含脂肪乳，外观与氟比洛芬酯注射液完全一样，北京泰德制药有限公司提供。批号：5012S B, 有效期至2004年5月8日。3.
9、2 给药方案由组长单位和申报单位将试验药和对照药进行盲法随机编码，采用区组随机方法，区组长度为10，按照1：1的比例均衡分配给试验组和对照组。各试验中心临床观察医生将编有顺序号码的观察药物按就诊先后顺序依次发给受试者。试验组与对照组双盲用药，二组用药方法一样，都是一次性缓慢静脉注射1支（5ml）药物，注射时间在1分钟以上。1小时后无效，可使用其他镇痛药，不再使用非甾体类镇痛药。试验期间48小时内禁用下列药物：喹诺酮类抗生素；甲氨喋呤；锂剂、碳酸锂；噻嗪类利尿剂、速尿；肾上腺皮质激素。4 镇痛效果观察指标54.1疼痛强度(Pain intensity, PI) 疼痛强度评分标准：采用 0-10数
10、字疼痛强度分级法。由患者记录或由患者提供数据，医务人员记录。于用药前和用药后0.25，0.5，1，2，3，4，5，6小时各记录一次。4.2疼痛缓解度(Pain relief, PAR)由医务人员根据病人疼痛缓解的临床表现如睡眠、情绪、体位等变化情况参照疼痛减轻程度进行综合判定予以记录。0度：未缓解(疼痛未减轻)；1度：轻度缓解(疼痛减轻约1/4)；2度：中度缓解(疼痛减轻约1/2)；3度：明显缓解(疼痛减轻约3/4以上)；4度：完全缓解(疼痛消失)。记录时间与疼痛强度同步。5 镇痛效果判定指标5.1 疼痛强度差(Pain intensity difference, PID): 指患者用药前的疼
11、痛强度与用药后每次测定的疼痛强度之差值。5.2 疼痛缓解率(Pain relief, PAR)：各类疼痛缓解度人数占总人数的比率。中度（2度）以上疼痛缓解率（2-4PAR）：2-4度疼痛缓解度人数占总人数的比率。5.3 有效率： 显效率=完全缓解率+明显缓解率；有效率=中度缓解率；部分有效率=轻度缓解率；无效率=未缓解率；总有效率=显效+有效。6.安全性评价 包括不良事件观察和一般体格检查。试验中密切观察患者出现的各种不良事件，记录其发生时间、表现、程度、与试验药物的关系、处理经过及转归。用药前和用药后第2小时记录受试者血压、呼吸、心率变化。7 实验室检查全部受试者于组前一周内进行肝肾功能及心
12、电图检查，完成入组前的筛选8 统计分析8.1 数据录入与管理采用EXCEL软件由两个数据管理员独立进行双份录入并校对，在盲态审核并确认建立的数据库正确后，对数据库进行锁定。8.2 统计分析方法采用二次揭盲法，第一次揭盲分出A、B组，进行统计学处理。采用SAS6.12统计分析软件进行计算。计算资料用均数和标准差描述，技术资料用例数和百分数描述。所有的统计检验均采用双侧检验。首先对两组入选病例的人口统计学特征进行基线分析，考察两组的均衡性和可比性。然后再对两组的有效性指标、安全性指标进行比较。定量资料用t检验，定性资料用2检验，P0.05为统计学意义。统计分析结束后行第二次揭盲，分出试验组和对照组
13、。结 果1 一般情况本试验共入选术后中度疼痛患者200例，试验药氟比洛芬酯组和对照药安慰剂组各100例，其中有2例因用药前血压高于正常（171/51 mmHg ，164/97 mmHg ），1例因用药前ALT明显高于正常（194U/L）而被剔除，最后有197例参与疗效和不良反应评价，氟比洛芬酯组99例，安慰剂组98例。两组受试者的性别、年龄、体重无统计学差异；两组术后疼痛强度（PI）分别为5.40.7和5.00.8，均属中度疼痛，经t检验其差异有显著性（P0.05），但氟比洛芬酯组高于安慰剂组（表1）。两组疾病分布较为均衡（表2）Table 1 Patient general characte
14、risticsItemTestControl(n=99)(n=98)Gender(Male/Female)46/5345/53Age(years)48.013.349.213.2Weight(kg)65.99.467.110.6Postoperative PI5.40.7*5.00.8Compared with control Group,*P0.05(meanSD)Table 2 Patient diseasesdiseasesTestControl(n=99)(n=98)n(%)n(%)Lumbar vertebrae diseases19(19.2)18(18.4)Fracture of
15、 upper and lower limb7(7.1)7(7.1)Cervical vertebra diseases5(5.1)6(6.1)Fracture of hand and foot4(4.0)7(7.1)Intestines diseases18(18.2)19(19.4)Thyroid diseases13(13.1)13(13.1)Stomach diseases4(4.0)4(4.1)Liver and gall diseases2(2.0)1(1.0)Hysteromyoma10(10.1)11(11.2)Ovarian cyst4(4.0)1(1.0)Fallopian tube diseases3(3.0)3(3.1)Other10(10.1)8(8.2)2 镇痛效果分析出于保障受试者权益的考虑，有16位受试者在使用试验药物后由于疼痛未得到明显缓解，患者不能忍受，要求加用了其他镇痛药物。为反映试验药物本身的镇痛效果，应去除加用其他镇痛药物对疼痛强度（PI）的影响。因此在数据录入和疗效统计时，该类受试者加用其
