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1、兔常温体外循环中大剂量乌司他丁对凝血和纤溶系统的影响【摘要】 目的 观察兔常温体外循环前应用大剂量乌司他丁对凝血和纤溶系统的影响。 方法 20只大耳白兔随机分成2 组：乌司他丁组和对照组。建立兔常温ECC模型，U组在ECC前给予乌司他丁10104 U /kg，C组给予等量生理盐水。ECC转机30 min，流量为180300 ml/min，肛温维持在。分别记录ECC前、停机、停机后1 h、2 h和3 h的血流动力学指标，测定活化部分凝血激酶时间、凝血酶原时间、纤维蛋白原和D二聚体。结果 两组 PT ECC后均较ECC前显着延长，两组间PT在停机后3 h时有统计学差别，C组长于U组。两组APTT
2、ECC后也均较ECC前显着延长，同时间点U组APTT较C组延长更为明显。两组血浆FIB含量ECC后均较ECC前显着降低，同时间点C组较U组下降更明显。ECC后两组血浆D-D浓度较ECC前显着升高，同时间点C组D-D浓度升高较U组更为显着。 结论 ECC后凝血因子消耗使APTT和PT延长，纤溶亢进使血浆FIB含量下降，DD浓度升高。ECC前应用大剂量乌司他丁可减少ECC中凝血因子的消耗，抑制纤溶系统的过度激活，改善ECC术后凝血功能。提示ECC前应用大剂量乌司他丁具有血液保护功能。【关键词】 乌司他丁；体外循环；凝血功能；纤溶系统 Abstract: OBJECTIVE To investiga
3、te the effect of large dose of ulinastatin on coagulation- fibrinolysis system after extracorporeal circulation by establishing the rabbit model of normothermia ECC. METHODS Twenty rabbits were randomly assigned to control group (Group C，n=10) and experiment group (Group U, n=10). The rabbits in Gro
4、up U were administered ulinastatin 10104 U /kg before ECC, while in Group C were received same volume of saline at the same time. All rabbits were undergoing ECC for 30 min at perfusion flow of 180-300 ml/min, with rectal temperature maintained from to . Hemodynamic parameters were recorded before E
5、CC, at termination of ECC, 1 hour, 2 hour and 3 hour after ECC. APTT, PT, FIB and D-dimer were determined at the above time point respectively. RESULTS APTTs were prolonged after ECC in both Group U and C, but APTTs after ECC in Group U were significantly longer than those in Group C respectively. P
6、Ts were prolonged after ECC in both Group U and C. There was significant difference in PTs between Group U and Group C at 4 h after ECC. The latter was significantly longer than the former. All levels of FIB in both Group U and C were decreased after ECC, and the levels of FIB after ECC in Group U w
7、ere obviously higher than those in group C respectively . All concentrations of D-dimer in both Group U and C were increased after ECC, but the concentrations of D-dimer after ECC in Group U were substantially lower than those in Group C respectively. CONCLUSION Over consumption of blood coagulation
8、 factors during ECC results in prolonged APTT and PT. Hyperfibrinolysis decreases levels of FIB, increases concentrations of D-D. Administration of large dose of ulinastatin before ECC can reduce the consumption of blood coagulation factors during ECC, inhibit excessive activation of fibrinolysis sy
9、stem, and subsequently promote coagulation after ECC. It suggests that large dose of ulinastatin may have blood protection effect. Key words： Ulinastatin;Extracorporeal circulation;Coagulation;Fibrinolysis 凝血瀑布中大多数凝血因子的活性部位都含有丝氨酸。乌司他丁是一种广谱非选择性丝氨酸蛋白酶抑制剂1，临床使用剂量却不能如同类药物抑肽酶一样具有血液保护作用。乌司他丁临床使用剂量远小于抑肽酶，抑
10、肽酶的血液保护作用具有剂量依赖性，离体实验表明乌司他丁对各种丝氨酸蛋白酶的抑制作用也与剂量相关，由此我们假设体外循环对术后凝血和纤溶功能具有一定的保护作用。本研究拟在ECC前使用大剂量乌司他丁，观察其对凝血和纤溶系统的影响。 1 材料与方法 实验动物及分组 20只大耳白兔，兔龄56个月，体重 kg，随机分成2 组：乌司他丁组和对照组。U组在ECC前给予10104U /kg乌司他丁，C组给予等量生理盐水。麻醉与监测 戊巴比妥钠34 ml经耳静脉缓慢注射，经口行气管内插管，呼吸机控制呼吸。根据血气结果调整呼吸参数。股动脉穿刺置管监测动脉血压。监测心电图、肛温和尿量。动物模型 采用国外成熟的兔ECC
11、模型。分离右侧颈总动脉和右侧颈内静脉后给予肝素400 U/kg。16G动脉套管针于右侧颈总动脉穿刺向近心端置管作为动脉灌注管，ID 气管内导管从右颈内静脉置入右房作为静脉引流，双头滚压泵作为动脉灌注泵，50 ml注射器针管作为静脉回流室。以兔用膜式氧合器进行血液氧合，以变温器与变温水箱维持体温。根据血气结果调节氧流量 L/min。ECC总预充量7585 ml，成分为佳乐施5065 ml、5碳酸氢钠5 ml、勃脉力A 10 ml、速尿1 mg、肝素100 U和15氯化钾1 ml。 激活凝血时间480 s后开始ECC，灌注流量180300 ml/min，肛温，转机30 min。停机后缓慢回输全部机
12、血，给予鱼精蛋白4 mg/kg中和肝素。根据血压和尿量适当补液以维持血流动力学稳定。检测指标 分别于ECC前、停机、停机后1 h、2 h和3 h经股动脉取血 ml放入含 ml枸橼酸钠试管中3 000 r/min离心10 min后，取上清液,用自动血凝分析仪测定活化部分凝血激酶时间、凝血酶原时间、纤维蛋白原和D二聚体。统计分析 应用SPSS 统计软件，所有数据以均数标准差(s)表示，两组完全随机化设计的计量资料比较采用t检验，同组内不同时点之间的比较采用配伍方差分析。表明有统计学意义。2 结 果 两组动物的年龄、体重、各时间点的平均动脉压、心率、体温和红细胞比积均无显着统计学差异，见表1。 两组
13、 PT 在ECC后均较ECC前显着延长，但两组间PT仅在停机后3h时有统计学差别，C组PT长于U组，其它时间点两组间没有显着性差异。两组APTT ECC后也均较ECC前显着延长，同时间点U组延长更明显。两组血浆FIB含量ECC后均较ECC前显着降低，同时间点C组较U组下降更明显。两组血浆D-D浓度ECC后较ECC前显着升高，C组升高较同时间点U组更为显着，见表2。 3 讨 论 ECC术后凝血功能紊乱的原因是多因素的，主表1 两组动物的一般性资料注：与ECC前比较*P,*；组间比较#P，# 要包括凝血酶及凝血因子减少，纤溶亢进等2。PT是外源性凝血系统的指标。PT延长说明各种外源性凝血因子耗竭或
14、有抑制物存在。APTT是内源性凝血系统较为敏感的筛选试验，主要反映内源性凝血功能是否正常。APTT延长主要反映凝血因子、的减少或有抑制物存在，也可反映凝血因子、激肽释放酶原和高分子量激肽原是否缺乏3。由于PT、APTT对肝素的高敏性，所以需在肝素中和后测定。ECC后两组PT都较ECC前显着延长，表明ECC后血浆中凝血酶和凝血因子减少。两组间PT在停机、停机1 h和2 h时均无显着性差别，C组PT仅在停机后3 h较U组PT延长，其原因可能是：PT取决于凝血因子 、和，而凝血因子不属丝氨酸蛋白酶，乌司他丁只能抑制PT影响因素中的一部分，所以在刚停机时两组PT值没有显着差别，但停机3 h时两组间的差
15、别仍可说明ECC前使用大剂量乌司他丁可以减少部分凝血因子的消耗。ECC后两组APTT均较ECC前显着延长，表明ECC后内源性凝血功能下降。U组明显长于C组，表明大剂量乌司他丁能抑制内源性凝血途径，同时也具有一定抗凝作用，这与抑肽酶的血液保护机制类似。其机制可能是： 抑制激肽释放酶介导的内源性凝血途径的激活； 内源性凝血途径的大部分凝血因子均为丝氨酸蛋白酶，乌司他丁可以通过抑制这些凝血因子的激活，减少凝血因子的消耗。 FIB即凝血因子，它既是凝血酶作用的底物，又是纤溶酶作用的底物，因此FIB在凝血和纤溶系统中同时发挥着重要作用。ECC后两组血浆FIB的含量都显着下降，表明ECC中由于纤溶系统的激
16、活，一部分FIB被分解成纤维蛋白及其降解产物。Fb的生成又可促进纤溶系统激活，引起纤溶酶生成和Fb降解。在交联Fb降解过程中，生成了一系列特异降解产物，其中包括D-D4。D-D是交联纤维蛋白特异性降解产物，有报道认为D-D浓度与ECC时间呈正相关，ECC术后D-D浓度与出血呈正相关，而且可能比FDP更敏感4。ECC后U组血浆FIB含量下降的程度明显小于C组，说明U组FIB分解数量少于对照组，提示大剂量乌司他丁能减少FIB的消耗。Fb是血栓的重要组成部分，FIB是Fb的原料，ECC中FIB分解减少可为术后凝血保存 1 章雯静.乌司他丁的临床应用进展 J.中国新药杂志,2003,12(6):426-428. 2 Tanaka K,Takao M,Yada I,et al. Alterations in coagulation and fibrinolysis a
