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1、1皮肤衰老的机制1.1皮肤自然衰老机制自由基对细胞的损伤是皮肤衰老的重要原因皮肤像人体其他器官一样,随着年龄的增长而逐渐老化,在皮肤自然老化过程中有一系列生物学的改变,如皮肤和皮下组织细胞成分的减少和免疫系统的改变。皮肤老化的基本改变为皱纹的出现。虽然目前关于衰老机制的研究已经取得了较大进展,对衰老机理近代比较完善的认识遗传学说、体细胞突变学说、蛋白质合成差错灾难学说、脂褐素累积学说(即残查学)、内分泌功能减退学说、免疫功能下降学说、交联学说、自由基学说等。但是针对皮肤衰老机制的报道却很少,而机体的衰老与皮肤的衰老是同步进行的,引发机体衰老的因素同样也是引起皮肤老化的重要原因。目前关于皮肤衰老
2、的机理比较具有代表性的有皮肤衰老的基因调控学说,自由基学说,皮肤衰老的代谢失调学说,皮肤衰老的光老化作用等。下面综合相关文献,从衰老的自由基学说入手,阐述有关皮肤衰老的机制。近20年来,自由基在生物体内的作用已成为一个非常活跃的研究领域。自由基(Free Radical)或称游离基(Radical),是指具有未配对价电子的原子、原子团或分子。生物体内的自由基主要有2类:一类是活性氧(reactive oxygen species, ROS),包括超氧阴离子自由基(0?)、过氧化氧(H2O2)、经自由基(0H?)、单线态氧(O2)等;另一类是脂质自由基,包括燒氧自由基(LO-)、燒过氧基(LOO
3、 ?)等”。其他常见自由基还有以氮为中心的自由基,如一氧化氮(?)、二氧化氮(N02-)和过氧亚销酸阴离子(00N0-)等。Haman于1955年最早提出自由基与衰老有关。其中以0和? 0H等活性氧蒸自由基(ROS)最为重要。自由基的生成体系有许多种,以体内和体外来划分,体外因素有紫外线、高能电离福射如Y射线、吸收臭氧等,体内主要源于生化反应,生物的新陈代谢及物理化学因素均可产生氧自由基。包括线粒体的电子传递(线粒体在活细胞中产生90 %的自由基,同时也是自由基损伤的重要目标,特别是裸露的线粒体DM,线粒体的衰老反映了机体的衰老程度)、微粒体细胞色素P-45()氧化、一些酶促反应(包括NADP
4、H氧化酶途後、线粒体系统、黄漂吟氧化酶系统、环加氧酶和脱氧合酶系统等)及吞唾细胞的呼吸爆发等机体在正常代谢过程中会产生过氧化的自由基,正常情况下,它具有调节细胞间的信号传递、细胞生长、抑制病毒和细菌的作用。它虽参与机体的正常生理运行,但过量的自由基对体内大多数成分都有损伤作用,可使核酸主链断裂、碱基修饰;使蛋白质或多肽链断裂、变性;使透明质酸和胶原解聚;破坏碳水化合物;抑制神经递质和机体内部抗氧化系统的功能等,自由基具有极强的氧化能力,还可作用于机体中的不饱和脂肪酸(如PUFA ),引发脂质过氧化,形成多种脂质过氧化物,对细胞产生严重的损伤作用,进而分解产生酸类,特别是两二酸(MDA)是强效交
5、联刘,它通过攻击楼脂和蛋白质,形成脂质自由基,产生过氧化脂质(LPO),进一步损伤生物大分子而导致衰老。过多的自由基可损害机体各种生物大分子进而破坏机体的免疫功能,同时,机体免疫功能异常也会使机体在生化代谢过程中的自由基代谢失去平衡,二者互相作用,使整个机体的衰老进程急剧加速。尽管关于皮肤衰老最根本的机制不清楚,但是越来越多的研究认为活性氧是导致衰老的一个关键因素。Sohal等近期在传统自由基衰老学说的基础上提出了 “氧化应激(oxidative stress )衰老学说”,认为活性氧均能破坏皮肤内部的动态平衡而引起皮肤衰老,破坏活性氧的产生和清除之间的平衡,可损伤细胞成分、破坏细胞的结构和功
6、能,造成程序性的和不可逆转的氧化损伤的积累。皮肤是人体最大的器官,随着年龄的增长,特别是暴露于外的皮肤,含有大量皮脂,不断与氧气接触,经常遭受紫外线的侵袭,所以是最容易蒙受包括活性氧、过氧化脂质等影响的器官,自由基可以和皮肤的生物分子反应,引起脂质过氧化损伤,造成皮肤的损伤和衰老6】。皮肤内活性氧即ROS的产生有两个来源:一是外源性的自由基,来自外界环境的高温、放射线福射及紫外线照射等导致共价键均裂而产生”;二是内源性的氧自由基,在体内各种代谢过程中产生,是人体自由基的主要来源。同时还包括各种慢性消耗性疾病、情绪压抑、过渡紧张、营养失调、不健康的饮食习惯、过度饮酒、生活不规律、激烈运动、过渡劳
7、累、内分泌失调等原因产生的氧自由基均属于内源性氧自由基。氧自由基是机体代谢过程中的正常的中间产物,低浓度的活性氧是体内信号传导过程中重要的介质,为机体执行正常生理功能所需“而高浓度的活性氧可引起生物体内大分子物质的损伤,使蛋白质合成减少、诱导细胞调亡、线粒体DNA突变、形成脂褐质等,最终促使皮肤衰老。对自由基的这种损害,机体还存在着相应的防护措施即抗氧化防御系统来维持体内自由基的生成和清除过程的动态平衡。生理情况下,机体内存在着大量的各类抗氧化剂,即相应的自由基清除系统,如超氧化物歧化酶(SOD),是机体清除自由基的最重要的抗氧化物酶。其他重要的抗氧化酶如过氧化氢酶(CAT)、胡萝卜素、Vit
8、E、VitC、谷胱甘肽过氧化物晦(GSH -PX)、谷胱甘肽(GSH)等,它们联合起来,共同清除体内过多的自由基,使人体内自由基的生成与清除过程处在动态平衡中。具体表现为:一方面是修复机制,即对自由基已经损伤的大分子进行修复,如GSH-PX (谷胱甘肽过氧化物酶),可随时使氧化变性的大分子还原,恢复其功能;另一方面是清除机制,如体内的VitE,过氧化物酶(CAT ),超氧化物歧化酶(SOD )都是过氧化物的清除剣,尤其是SOD,是最有效的抗氧化劍和自由基清除刘随着机体年龄的增长,体内的抗氧化系统功能衰退,各类抗氧化酶活性降低,数量减少,无法清除过多的自由基,导致机体的防护功能减退或发生障碍,过
9、量的自由基聚集引起机体损伤,这种损伤积累超过了机体的修复能力,就会造成皮肤细胞内各种大分子损伤,导致细胞分化状态的改变、甚至丧失。因此在皮肤衰老过程中,自由基是导致皮肤损害、老化的一个重要因素。自由基过量聚集对皮肤的损伤主要表现为:皮肤失去柔软性,弹性下降,出现皱纹、干燥角化、无光泽和黑色素、脂褐素过量沉积等一系列衰老表现。以老年斑的形成为例,丙二酸(MDA)与蛋白质或核酸交联形成溶酶体无法消化的脂褐质(LPO),累积在皮肤结缔组织中就会形成老年斑和其他局部色素性改变。一些皮肤疾病也可导致皮肤老化,而自由基损伤又可诱发产生多种皮肤病变,尤其是一些炎症性的皮肤病,如湿渗、过敏性皮炎、银屑病等。在
10、这些皮肤炎症发生过程中,吞嗟细胞聚集到皮肤炎症局部,产生呼吸爆发和吞嗟作用,释放大量的如经基自由基、超氧阴离子自由基等,这些自由基作用于皮肤的生物分子,引发脂质过氧化反应,导致皮肤出现衰老表现即黑素、脂褐素和腊样质等“”,这些物质在皮肤细胞中堆积即形成皮肤外观上肉眼可见的老年斑,肤色变深、变暗、黄褐斑等色素代谢异常类损美性疾病丨12。自由基学说让人们认识到自由基在皮肤衰老中的重要作用,因此减少自由基的生成,加速清除已生成的自由基及其老化代谢产物,提高机体内各种抗氧化酶的活性一直是预防和治疗皮肤老化的有力手段,也是其他许多化合物达到抗皮肤老化作用的重要途径。当自由基在机体内聚集过多,仅靠人体内源
11、性的抗氧化劍不足以清除它们,导致机体遭受自由基损伤时,切断自由基形成的各种来源,减少体内自由基的产生,补充适量的抗氧化刻就成了防止自由基损伤、延缓皮n衰老的主要方法。临床试验证实,抗氧化应激治疗可有效改善皮肤的衰老状态。于是人们开始使用自由基清除刘来预防或清除由于皮肤氧化损伤而产生的过多的氧自由基。各类抗氧化晦、抗氧化刻均可清除细胞内过多的自由基,防止脂褐素形成,延缓细胞衰老过程,并能防止自由基对DNA、RNA及生物膜的损害作用。现常用的自由基清除劍包括维生素A、维生素E、半胱氛酸、维生素C、谷胱甘肽、SOD、过氧化氢酶、辅酶Q,。等,可通过口服或局部外用这些由基清除劍来消耗自由基,避免或减少
12、氧化损伤。1. 2皮肤光老化一一紫外线照射后产生过量氧自由基是导致皮肤光老化、加速皮肤衰老的重要原因紫外线也是影响皮肤老化的重要因素之一,被称之为皮肤的光老化。在长期反复暴露于日光紫外线(UV)下,光暴露部位的皮肤会出现粗梭肥厚,皮沟加深,皮崎隆起,呈皮革样外观(粗深皱纹)、松她、下垂、不规则色素沉着如出现老年斑,或出现深戌不均匀地色素失调现象(分布不均)、毛细血管纟广张,肤色暗淡无光泽或呈灰黄色,并伴有相应的组织学及分子生物学水平的改变其中皮肤松她、深粗皱纹的形成是光老化最显著、特征性的临床特征,这种改变形成的主要原因与真皮层成熟胶原特别是I型胶原的减少弹性纤维的变性表现为真皮的中、上部出现
13、大量结构紊乱的异常弹性纤维样物质有关。皮肤光老化的程度与日照持续时间、紫外线福射强度等因素有关。且紫外线对皮肤的损伤作用具有累积性,最终随曰照时间的延长、紫外线福射强度的增加而导致皮n不可逆的老化变化即光老化。过度的UV照射还会导致皮肤脾瘤的发生。这种现象在白种人皮肤中尤为常见。因此,不管是从预防皮肤光老化而言,还是减少皮肤癌的发生,关于“光老化”的形成机制与防护治疗已成为研究皮肤老化的重要内容之一。由紫外线引起皮肤老化的分子生物学机制十分复杂,目前国内外对相关的机制研究尚未得出明确结论,比较明确的是光老化涉及多种信号传导路径,与多种细胞表面受体,激酶以及活性氧的产生有关。其中较有代表性的理论
14、包括自由基损伤学说(即自由基损伤是紫外线照射加速皮肤衰老的主要机制)、免疫抑制、线粒体基因突变学说、结缔组织合成分解失衡学说等,还有人认为与非酶糖基化反应关系密切。但其发生的确切机制仍有待进一步深入的研究。1. 2. 1光老化机制皮肤光老化的作用机理归纳起来大概有以下几种:第一,紫外线照射通过诱导抗原刺激反应的抑制途径而降低免疫应答,如可诱导表皮中的角质形成细胞、黑素细胞、郎格罕斯细胞,真皮中的成纤维细胞、内皮细胞等产生如IL-1、IL-6、EGF、TNF等各种细胞因子,它们通过抑制角质形成细胞的增殖降低表皮对外界刺激的反应性”。第二,紫外线照射可激活细胞表面相关受体,启动UV福射相关信号传导
15、,激活特定转录因子,诱导产生多种细胞因子,调节把基因的表达(主要是匪Ps和胶原蛋白),表现为促进真皮基质中基质金属蛋白酶MMPs的合成。如匪Ps活性增高,可引起胶原网的破坏、异常弹性纤维物质的堆积最终引起皮肤光老化的组织病理学改变,导致光老化的发生第三,紫外线(UV)箱射可产生高度反应的活性氧(ROS)即自由基与各种细胞内结构相互作用而造成细胞和组织的损伤,表现为炎性因子分泌增加诱导DNA损伤及细胞调亡等多条途後造成皮肤损害。活性氧(ractiveoxygen species, ROS)损伤机制是目前公认的导致光老化发生的主要机制之一。紫外线作用于细胞,首先是细胞内发色基团吸收其电磁能量,并将
16、其转化为化学能量。细胞内发色基团包括:DM、尿刊酸、芳香族氨基酸等,吸收能量后,与氧分子相互作用,产生活性氧族(ROS) 19。紫外线可通过直接和间接的多种途径使皮肤中ROS浓度异常升高,如UV反复照射导致线粒体功能损害,损害的线粒体存在电子传递和氧化碟酸化功能缺陷,因而在能量代谢中产生大量ROS使皮肤中ROS浓度过度升高。ROS的产生如果超过了细胞所能清除的范围,氧化与抗氧化平衡被打破,造成氧化应激,氧化应激可产生大量的氧自由基,后者引起细胞调亡。高浓度的ROS具有活泼的化学性质,可与皮肤组分发生复杂的化学反应产生多种生物学效应,破坏皮肤的抗氧化系统,消耗皮肤中的抗氧化系统包括抗氧化酶和低分子抗氧化劍使皮肤中ROS数量增加并在局部蓄积”其中最常见的ROS有超氧阴离子自由基(02_)、经基自由基(0HO、单线氧态(_02)、过氧化氢(HA)等。它们通过氧化、交联作用,损伤脱氧核糖核酸(desoxyribose nucleic acid, DM),导致进行性蛋白质(如胶原质)的交联,还可使脂类及相关辅酶受损。基质金属
