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1、浅析糖皮质激素的不良反应【摘要】糖皮质激素对人体的生理作用是多方面的。具有抗炎、抗过敏和抑制免疫反应等多种药理作用，其临床应用非常广泛，但是不适当的使用或长期大剂量使用可导致多种不良反应，本文现将长期使用糖皮质激素导致的常见、少见或罕见、以及停、撤药引发的不良反应做一总结，目的是为临床合理、经济、安全用药做指导。【关键词】糖皮质激素 不良反应 糖皮质激素是由肾上腺皮质中束状带分泌的一类甾体激素，主要为皮质醇，具有调节糖、脂肪、和蛋白质的生物合成和代谢的作用，还具有抑制免疫应答、抗炎、抗毒、抗休克作用。该激素分泌受ATCH调节。人类糖皮质激素以皮质醇分泌量最大，作用最强。皮质醇进入血液后，绝大部
2、分与某些血浆蛋白结合，具有生物活性的游离型甚少，但游离型与结合型之间可以相互转化，以维持正常动态平衡，皮质醇几乎对全身所有细胞均有作用。一、糖皮质激素的生理作用 1、对三大营养物质代谢的作用 11糖代谢：皮质醇促进糖异生，增加肝糖原的贮存，抑制肝外组织对糖的摄取利用，因而使血糖浓度升高。糖皮质激素分泌不足时，出现肝糖减少和低血糖；分泌过多则出现糖升高，甚至出现糖尿，由此引起的糖尿称为类固醇性糖尿。 12蛋白质代谢：皮质醇促进肝外组织，特别是肌肉组织的蛋白质分解，抑制肝外组织对氨基酸的摄取，减少蛋白质合成加速氨基酸如肝，成为糖异生的原料。因此，皮质醇分泌过多年常引起生长停滞、肌肉消瘦、皮肤变薄、
3、淋巴组织萎缩及创伤愈合迟缓等现象。 13脂肪代谢：皮质醇可促进脂肪分解(特别是四肢)，升高血液中游离脂肪酸度，增加脂肪酸在肝内的氧化。皮质醇使四肢脂肪减少，面部和躯干的脂肪增多。当肾上腺皮质功能亢进亢进或者过多使用皮质醇，会出现面圆背厚躯干部脂肪堆积而四肢消瘦的“向心性肥胖”。 2、水盐代谢：皮质醇有弱的贮钠排钾作用，还可降低肾小球入球血管阻力，增加肾小球血浆流量而使肾小球滤过率增加，有利于水的排出。如。肾上腺皮质功能减退的病人常有水排出障碍，严重时可出现“水中毒，此时若适量补充糖皮质激素症状可获得缓解。 3、对其他组织器官的作用 31血细胞：皮质醇能增加造血功能，使血液中红细胞和血小板数量增
4、多。同时它能促进附着在小血管壁的粒细胞进入血液循环，使血液中中性粒细胞增多。皮质醇能抑制淋巴细胞DNA的合成过程，因而是淋巴细胞数量减少。皮质醇对巨噬细胞系统吞噬和分解嗜性粒细胞的活动有增强作用，使血中嗜酸性粒细胞的数量减少。 32心血管系统：糖皮质激素对维持正常血压是必需的。这是由于：增加血管平滑肌细胞上儿茶酚胺受体数量和调节受体介导的信息传递过程提高血管平滑及细胞对儿茶酚胺的感性，增强血管平滑肌的紧张性：抑制具有舒血管作用的前列腺素的合成；降低毛细血管壁通透性，有利于维持血容量；对离体心脏有强心作用。因此，肾上腺皮质功能低下时，毛细血管扩张，通透性增大，血压下降。 33神经系统：皮质醇有提
5、高中枢神经系统兴奋性的作用。肾上腺皮质功能亢进患者可出现思维不能集中，烦躁不安和失眠等现。 34消化系统：糖皮质激素能增加胃酸和胃蛋白酶的分泌，并使胃粘膜的保护和修复功能减弱。因此，长期服用糖皮质激可诱发或加剧胃溃疡，应予注意。二、主要的药理作用有 1、抗炎作用 糖皮质激素有强大的抗炎作用，能对抗各种原因如物理、化学、生理、免疫等所引起的炎症。在炎症早期可减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，从而改善红、肿、热、痛等症状；在后期可抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止糖连及瘢痕形成，减轻后遗症。但必须注意，炎症反应是机体的一种防御功能，炎症后期的反应更是组织修复的
6、重要过程。因此，糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低机体的防御功能，可致感染扩散、阻碍创口愈合。 2、免疫抑制作用 对免疫过程的许多环节均有抑制作用。首先抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理。其次，对敏感动物由于淋巴细胞的破坏和解体，使血中淋巴细胞迅速减少；糖皮质激素对人也引起暂时性淋巴细胞减少，其原因可能与淋巴细胞移行至血液以外的组织有关，而不是淋巴细胞溶解所致。动物实验指出，小剂量主要抑制细胞免疫；大剂量则能抑制由8细胞转化成浆细胞的过程，使抗体生成减少，干扰体液免疫，原因可能与其选择性地作用于T细胞亚群，特别是增强了T。抑制B细胞的作用有关。但在人体迄未证实糖皮质激素在治疗剂量时能抑制
7、抗体产生。 3、抗休克 超大剂量的皮质激素类药物已广泛用于各种严重休克，特别是中毒性休克的治疗，对其评价虽尚有争论，但一般认为其作用与下列因素有关：扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩；降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态；稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成。提高机体对细菌内毒素的耐受力。保护动物耐受脑膜炎双球菌、大肠杆等内毒素致死量数倍至数十倍。 4、其他作用 41血液与造血系统 皮质激素能刺激骨髓造血机能，使红细胞和血红蛋白含量增加，大剂量可使血小板增多并提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；促使中性白细胞数增多，但却降低其游走、吞噬、消化及糖酵解等功能
8、，因而减弱对症区的浸润与吞噬活动。对淋巴组织也有明显影响，在肾上腺皮质功能减退者，淋巴组织增生，淋巴细胞增多；而在。肾上腺皮质功能亢进者，淋巴细胞减少，淋巴组织萎缩。 42中枢神经系统 能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、激动、失眠等，偶可诱发精神失常。大剂量对儿童能致凉厥。 43消化系统 糖皮质激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化，但大剂量应用可诱发或加重溃疡病。长期使用糖皮质激素导致的常见、少见或罕见、以及停、撤药引发的不良反应。三、常见不良反应 1、库欣综合征 长期超生理剂量应用可引起水、盐、糖、蛋白质及脂肪的代谢紊乱，表现为向心性肥胖多毛、无力、低血钾、浮肿、高血压、糖
9、尿病等。一般无需特殊处理，在停药后可自行消失，必要时可对症治疗。凡有高血压、动脉硬化、心肾功能不全的患者应慎用糖皮质激素。对同时应用强心甙和利尿剂的患者应注意补充钾盐。 2、诱发或加重感染 糖皮质激素的抗炎作用，其主要机制是抑制炎症促进因子、抑制抗原抗体反应、降低毛细血管通透性，减轻毒素对机体的损害，从而减轻炎症反应的症状。但激素无抗菌能力，而且抑制抗体形成，干扰体液和细胞免疫功能，使感染扩散。由于糖皮质激素有强大的抗细菌内毒素作用，可减少内源性致热源的释放，并能抑制下丘脑对致热源的反应，有较好的退热作用。在临床实践中人们往往求效心切，把激素当成“退热药”，结果患者表面上解除了发热，但感染却扩
10、散病情进一步发展或在病毒感染的基础上并发细菌感染、真菌感染等。所以一般感染性疾病应用激素必须严格掌握用药指征，且剂量宜小，疗程宜短；仅重危细菌感染出现严重毒血症者可短期应用大剂量激素，且必须同时应用足量有效的抗感染药物。病原不明的细菌感染、耐药性细菌、病毒感染均应忌用。 3、精神神经症状 精神神经症状多在使用激素后数日发生，偶可在注射激素l次后发生。激素可增强多巴胺一B羟化酶及苯乙醇一N一甲基转换酶的活性，增加去甲肾上腺素、肾上腺素的合成。去甲肾上腺素能抑制色胺酸羟化酶活性，降低中枢神经系统血清素浓度，扰乱两者递质的平衡，出现情绪及行为异常。可见欣快感、激动、不安、谵妄、定向力障碍、失眠、情绪
11、异常、诱发或加重精神分裂症、甚至有自杀者。大剂量还可诱发癫痫发作或惊厥。故有精神病倾向、精神病患者应禁用或慎用。一旦出现精神症状应及时停药，同时使用镇静剂并加强心理疏导及监护。 4、诱发或加重溃疡、出血、穿孔，糖皮质激素可促进胃酸和胃蛋白酶的分泌，减少胃黏液分泌，加强蛋白质分解代谢和抑制蛋白质合成使胃黏膜失去保护和修复能力，故能诱发或唇溃疡病，甚至引起出血、穿孑L的危险。为防止这一反应同时加用制酸药。 5、骨质疏松 糖质激素一方面可抑制肠道对钙离子的吸收，抑制成骨细胞活力；另一方面能促进甲状腺索的分泌而加强破骨作用，从而导致骨质疏松。因此对长期或大剂量应用激素者应定期进行放射学检查，一旦发现有
12、骨质疏松即应停药或配合补充钙、维生素等治疗。 6、肌萎缩、伤口愈合及儿童生长发育迟缓 糖皮质激素能促进蛋白质分解和抑制蛋白质合成，造成负氮平衡，使肌萎缩，又能延缓肉芽组织的形成，可引起伤口愈合和儿童生长发育迟缓。 7、类固醇糖尿病 糖皮质激素能促进糖原异生，对抗胰岛素，抑制组织对葡萄糖的利用，引起血糖升高和糖尿。糖皮质激素还能加重高糖诱导的胰岛素抵抗，其作用机制与影响胰岛素信号蛋白的磷酸化及蛋白表达等因素有关。患者一旦出现血糖升高应当停药或控制饮食或用胰岛素。 8、皮肤病变面部皮肤对激素最为敏感，常见的有黑斑、皱纹、毛细血管扩张、多毛、痤疮、红斑反应、激素依赖性皮炎等。 9、诱发眼病 滥用激素
13、滴眼液可诱发青光眼、白内障、眼色素层发炎及角膜变厚、角膜伤口愈合减慢等。四、少见或罕见的不良反应 1、过敏反应 静脉迅速给予大剂量激素可能发生全身性过敏反应，包括面部、鼻黏膜、眼睑肿胀，荨麻疹，气短，胸闷，哮喘，甚至过敏性休克。 2、心绞痛 激素所致心绞痛的机制可能是由于激素快速进入机体内引起去甲肾上腺素和肾上腺素分泌过多，兴奋8受体，导致血管收缩，冠状动脉阻力增加，发生心肌缺血。 3、急性胰腺炎激素能增加胰腺分泌和胰液黏稠度，导致微细胰管阻塞，胰腺泡扩大及胰酶溢出，同时激素可导致高脂血症及全身感染等因素而引起胰腺炎。 4、类固醇肌病大量使用激素可导致蛋白异化亢进、肌肉萎缩和纤维化，出现对称性
14、肌张力低下，主要是下肢近端肌肉的严重受侵，难以蹲位站起是其特征。 5、肺动脉栓塞激素具有抑制纤维蛋白溶解和使红细胞、血小板增多之作用从而凝血因子增加。因此，长期使用激素，在治疗中一旦出现气急、咯血或休克者，应高度警惕肺动脉栓塞的发生。 6、胆道出血 长期使用激素可诱发动脉硬化，使血管内膜肿胀及增殖，上皮细胞脂质沉着，弹力组织破碎产生血管脆弱症及坏死性血管炎。因此，长期使用激素者，一旦出现右上肢痛、黄疸及黑便，应警惕胆道出血的可能。 7、肾钙化和肾结石 糖皮质激素有轻度抑制骨质，减少肾小管对钙、磷的再吸收而增加其排泄的作用。长期使用糖皮质激素可使尿钙、磷排出增加，产生高尿酸尿症。五、停、撤药引发
15、的不良反应 1、肾上腺皮质萎缩或功能不全 长时间应用糖皮质激素可使内源性糖皮质激素分泌减退，甚至导致肾上腺萎缩。突然停药或停药12年内，在一定条件下(如大手术、创伤、出血、严重感染等)发生急性肾上腺皮质功能不全的症状，如头昏、无力、恶心、呕吐、低血糖、低血压，甚至发生昏迷或休克。为了防止这种现象的发生，应在停药后数月或更长时问内遇到上述应激情况时及时补给足量激素或停药后给予促肾上腺皮质激素或丙酸睾丸素治疗，减少发生机会，一旦发生，则按。肾上腺危象抢救。 2、反跳现象 长期应用糖皮质激素类药物，症状已完全控制、缓解，但因突然停药或减量过大过快，可见原发病复发或恶化现象称为反跳现象。多由患者对激素产生依赖，体内激素浓度突然下降所致。这时可再使用激素。为避免此现象，应用激素l周以上患者应缓慢减量，乃至停药。 3、停用综合征 停用综合征是指突然停撤药后出现一些原来没有的临床征候群，如肌痛、关节痛、肌强直、疲乏无力、发热、情绪低落或无欲状态，少数患者可致虚脱，为下丘脑一垂体一肾上腺轴系统暂时性机能紊乱所致。此时应及时恢复原来使用激素种类和剂量，待症状平衡后缓慢减量，逐步停药。结 论 糖皮质激素在临床被广泛应用，其常见的不良反应有，库欣综合征、
