《中药药剂学课件（北京中医药大学） 注射剂.doc》由会员分享，可在线阅读，更多相关《中药药剂学课件（北京中医药大学） 注射剂.doc（20页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、注射剂（附眼用制剂）北京中医药大学蔡程科内容 概述 注射剂 输液 中药注射剂 注射用无菌粉末 眼用制剂 其它概述灭菌或无菌制剂体内、创面、粘膜注射剂概述 注射剂（ para + entern = parenteral injection） 俗称针剂，系指药物制成的供注入人体的灭菌或无菌制剂,包括真溶液、 乳浊液和混悬液 ，以及临用前配置成溶液或混悬液的灭菌粉末或浓缩液。 由药物、溶剂、附加剂及特制容器组成。 注射给药对抢救，是临床不可替代的给药途径。 脂质体、微球、纳米微粒等新型系统的研究是注射给药系统的未来发展方向。05版药典对注射剂定义及收载中药品种 05版药典：药材经提取、纯化后制成的供
2、注入人体内的溶液、乳状液及供临用前配制成的粉末或浓溶液的无菌制剂。分为注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液。 1、灯盏细辛注射液 2、清开灵注射液 3、止喘灵注射液 4、注射用双黄连（冻干）注射剂的分类 1、分散系统分类溶液型：水针、油性注射剂混悬型：一般只供肌注乳剂型：静脉营养脂肪乳剂无菌粉末型注射剂的分类 2、给药途径分类皮内注射（intradermal）穿过表皮层到真皮内，0.050.2ml 皮下注射（subcutaneous）：皮下脂肪组织， 12ml 肌内注射（intramuscular）：15ml 静脉注射（intravenous）：n几千ml，一般水溶液或dave1.0m 的乳液
3、，不可溶血及使蛋白沉淀脊髓腔注射（vertebra caval）：脊椎四周蛛网膜下腔内， 10ml，等渗，pH58，缓慢 动脉内注射（intra-arterial）：靶区动脉末端，造影或栓塞剂其他：心内，关节内，穴位，鞘内等注射剂的特点优点：药效迅速，作用可靠适用于不宜口服的药物制剂（破坏、消化道刺激）适用于昏迷、不能吞咽或其他消化系统障碍的患者可使某些药物发挥定位、定向的药效，局麻药缺点：使用不便，注射时疼痛使用不当有一定危险性制备过程比较复杂，制剂技术和设备要求较高质量要求 无菌：无活体细菌及芽孢 无热原：特别是静脉和脊髓腔给药 澄明度及不溶性微粒：不得有肉眼可见的异物，微粒（1015m以
4、上）易造成栓塞 pH值：49，脊椎腔58 渗透压：等渗 （或略高渗），低渗溶血；大输液要等张 安全性：刺激性、溶血试验、过敏实验等，尤其含有非水溶剂及附加剂 稳定性：有明确的有效期 其他：重金属、砷盐、草酸盐、蛋白、鞣质等热原（pyrogen）1、定义：注射后能引起恒温动物特殊致热反应的物质。广义包括细菌性热原、内源性热原和化学性热原。 狭义热原是微生物的一种内毒素（endotoxin），痕量即可致热，如金黄色葡萄球菌热原对家兔最小致热量为2pg/kg。人与动物比较，人对热原最敏感，兔为人的1/3，狗为人的1/6。 热原主要由革兰阴性杆菌产生，且产生的热原致热作用最强，革兰阳性杆菌产生的次之，
5、革兰阳性球菌产生的最弱，霉菌、酵母菌甚至病毒也能产生热原。热原的相对分子质量越大致热作用越强。2、组成：多存在于细菌的细胞膜与固体膜之间，为磷脂、脂多糖、蛋白质的复合物。其中脂多糖是内毒素的主要成分。分子量：一般为1106左右。热原的性质（1）耐热性60加热不受影响，100加热不降解，2503045min；20060min；18034h可使热原彻底破坏。 （2）过滤性粒径15nm，一般滤器均可通过，可被活性炭吸附，亦可被阴阳离子交换树脂吸附。（3）水溶性磷脂结构上连接有多糖，可溶于水。（4）不挥发性本身不挥发，但可随水蒸气中的雾滴带入蒸馏水，注意防止。（5）其他热原能被强酸强碱、强氧化剂（高锰
6、酸钾、过氧化氢）破坏。超声波、某些表面活性剂能使其失活。热原的污染途径溶媒注射用水是热原污染的主要来源原辅料特别是营养性原料容器、用具、管道与设备等（严格GMP管理）制备过程与生产环境操作迅速临床使用输液器具污染热原的去除方法高温法耐热容器、用具，250，30min。酸碱法玻璃容器、用具。可用重铬酸钾浓硫酸清洗液或稀氢氧化钠液，强氧化剂。吸附法溶液可用0.050.5%（W/V）注射用活性炭处理，或0.2活性炭与0.2硅藻土。离子交换法弱酸碱离子交换树脂可用于溶液中热原的除去。凝胶过滤法葡聚糖凝胶分子筛法制备无热原去离子水。反渗透法三醋酸纤维素（CTA）多级R.O.用于溶液除热原或制备注射用水。
7、超滤法可用3.015nm超滤膜过滤除溶液中热原。热原的检查方法 1家兔致热试验法灵敏度为1pg/ml，试验结果接近人体真实情况，操作繁琐费时（1）供试用的家兔：1.73.0公斤。体温3839.6，最高和最低体温相差不超过0.4，休息48h后可以用。（2）实验准备：室温1725 ，温度变化不得大于3 。（3）检查：3只。耳静脉注射温热至38的药液。每30分钟测定一次，测6次。以6次体温中最高的一次减去正常体温，为该兔体温升高的温度。（4）判定：3只体温升高均低于0.6，并且3只体温升高总和低于1.4。 2鲎试验法（limulus lysate test）灵敏度高（0.1pg/ml内毒素即可产生凝
8、胶），操作简便，假阳性多，适用于某些不能用家兔进行热原检测的品种（抗肿瘤剂、放射性制剂），原理为一系列的酶促反应，对革兰氏阴性菌以外内毒素不够灵敏，不能取代家兔法。注射剂处方组成 原料药物或天然动植物矿物药物 注射用溶剂 注射用水、注射用油、其他非水溶剂 附加剂 增溶、pH和等渗调节剂、抗氧剂、抑菌剂及止痛剂等注射用水 饮用水：中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂用药材的提取不得用饮用水。 纯化水:用蒸馏法、离子换法、反渗透法和其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。 注射用水：纯化水经蒸馏所得的制药用水，可作为配制注射剂的溶剂或稀释剂，静脉用脂肪乳剂的水相及注射用容器的精洗，也可作为滴眼剂配
9、制的溶剂。 灭菌注射用水：为注射用水经过灭菌所得的制药用水，主要用作注射用无菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。注射用水的质量要求1、pH（5-7 ）、氨（0.00002% ）2、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧 化碳、易氧化物、不挥发物及重金属符合规定3、热原检查（每ml中内毒素不得超过0.25EU ）4、 80以上保温、65以上保温循环或于4以下无菌状态下贮存，应于制备后12h内用完，灭菌注射用水在24h用完注射用水的制备 目的：最大限度的去除水中的不溶性杂质、可 溶性盐类、微生物及热原 原水处理离子交换法、电渗析法、反渗透法 蒸馏法制备注射用水 小量 塔式蒸馏水器 大量 多效蒸馏水
10、机或汽压式蒸馏水器 阳离子树脂床、阴离子树脂床、混合树脂床串联电渗析（Electro-dialysis）系指以电位差为推动力对溶液进行膜分离的技术方法。 外压力：大于渗透压，达到盐、水分离反渗透原理注射用油 一般为精制的植物油，常用的油有麻油、茶油、大豆油等。药典规定注射用油：无异臭，无酸败味 色泽不得深于黄色6号标准比色液 在10时应保持澄明 皂化值为185200（游离与成酯脂肪酸总量，过低表明油中脂肪酸分子量大或不可造化物高，过高则分子量小，失去油脂性质） 碘值为79128（不饱和度，大则易氧化） 酸值0.56（大则酸败）注射用大豆油的质量要求 药典规定注射用大豆油：浅黄色的澄明液体，无臭
11、或几乎无臭相对密度0.916-0.922折光率1.472-1.476皂化值为188195碘值为126140酸值不大于01。 精制：中和除臭（蒸发）脱水(盐)脱色灭菌注射用亲油性非水溶剂 油酸乙酯（aethlis oleas）:浅黄色油状液，性质与脂肪油相似，粘度小，常加抗氧剂。 苯甲酸苄酯（ascabin）：无色油状或结晶，极性介于醇和油之间，可和乙醇或脂肪油混溶。具助溶作用，可溶解水、油中不溶或不稳定的药物。注射用亲水性非水溶剂 乙醇：毒性较小，对小白鼠静脉注射LD50为1.97gKg、皮下注射为8.28gKg采用乙醇为注射用溶剂时浓度可高达50。可供肌肉或静脉注射，浓度超过10肌肉注射就有
12、疼痛感和溶血。 甘油：由于粘度、刺激性、溶血和大剂量产生惊厥等原因，不能单独作注射溶剂，常与乙醇、内二醇、水等同时应用。 丙二醇：溶解范围较广，且能溶解多种挥发油，在一般情况下稳定，但局温下(250以上)可被氧化成丙醛、乳酸、丙酮酸及醋酸。 PEG（300，400）：红细胞在各种浓度的PEG300及浓度大于40的PEG400水溶液都能发生溶血作用。10一40PEG400水溶液可保护红细胞免受损害。氯化钠对PEG的溶血作用有不同程度的阻碍作用。有报道PEG300降解产物有肾毒。 二甲基乙酰胺（DMA）：溶解范围大，澄明中性溶液，注意慢性毒性，常用浓度0.01。注射剂附加剂的选择 为了增加中药注射
13、剂的有效性、安全性与稳定性等，常添加适当的附加剂。 1增加主药溶解度的附加剂 但应注意供静脉（除另有规定外）或脊椎腔注射用的注射液均不得添加增溶剂。 2帮助主药混悬或乳化的附加剂 3防止主药氧化的附加剂：抗氧剂、惰性气体、金属络合剂 4调节pH的附加剂 ： pH49 5抑制微生物增殖的附加剂 ：苯甲醇、三氯叔丁醇 6减轻疼痛与刺激的附加剂 ：苯甲醇、三氯叔丁醇 7调节渗透压的附加剂注射剂的等渗、等张等渗（isoosmotic）：与血浆渗透压相等，属物理化学概念。等张(isotonic)：渗透压与红细胞膜张力相等，属生物学概念。静脉用输液，应为等渗或略高渗（以达到或接近等张）。如向血液中输入大量
14、低渗溶液溶血；输入大量高渗溶液红细胞萎缩，血栓。如果药物分子不能透过细胞膜时，等渗和等张相等，0.9NaCl既是等渗又是等张溶液；可过红细胞膜的药物（中等极性，两亲），即使等渗，同时促进膜外水分进入细胞，从而使红细胞涨大破裂而溶血，还要额外加入NaCl等调节剂。常用的等渗调节剂有氯化钠、葡萄糖、枸橼酸盐。渗透压调整方法和计算 ：冰点降低数据法 氯化钠等渗当量法渗透压的计算1、冰点降低数据法：血浆的冰点为-0.52，任何溶液冰点降低到-0.52即与血浆等渗。等渗调节剂W用量的计算：W=（0.52-ai）/ba：药物溶液的冰点下降值 b：1%等渗调节剂溶液的冰点下降值2、氯化钠等渗当量法（E）：同体积溶液中与1g药物等渗的氯化钠质量。等渗调节剂氯化钠用量X为：X=0.009V-GiEi
