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1、晚期子宫内膜癌的治疗学进展【关键词】 晚期子宫内膜癌治疗学进展子宫内膜癌是比较常见的妇科恶性肿瘤，其中绝大部分是早期癌(和期，约占85 %90 %)。晚期癌(和期)仅占10 %15 %，但占内膜癌死亡的一半以上(约55 %)。因此，改善晚期内膜癌的治疗是提高子宫内膜癌5年存活率(overal survival,OS)的关键。晚期内膜癌指手术病理分期期以上的病变，其中期5年OS 30 %60 %，期5年OS 5 %20 %，远远低于早期癌(期低危5年OS达90 %，期高危及期5年OS 50 %80 %)。一、手术治疗晚期内膜癌可以选择单纯放疗或化疗，但效果很差，现在一般首选手术治疗。手术治疗原则
2、同卵巢癌，应尽量切净肿瘤，使残留病灶≤1 cm。Bristow等1回顾65例期癌，先手术治疗，结果手术满意率(残留病灶≤1 cm)55 %(36例)，其中26例(40 %)无肉眼残留病灶，手术的影响因素主要包括上腹部转移(手术满意率31 %，无上腹部转移63 %)和盆腔广泛扩散(手术满意率45 %，无盆腔广泛扩散88 %)，全组存活的中位数为14.8个月，其中无肉眼残留病灶者40.6个月，肉眼残留病灶≤1 cm者15.4个月，残留超过1 cm者11个月，差异有统计学意义。对于预计无法切净的晚期癌，可以先试行术前化疗或放疗，待病灶缩小后再手术，可以提高手术切除率。二、术后辅助治
3、疗晚期癌的术后辅助治疗对延缓复发、延长存活率有比较重要的意义。包括放疗、化疗、放疗结合化疗等手段。1.放疗：放疗是晚期内膜癌的最常用辅助治疗手段。Behbakht等2回顾137例晚期癌，比较各种治疗方法对预后的影响，结果单纯放疗、单纯化疗、单纯手术、手术加放疗的存活时间的中位数分别为0.89、0.60、0.75和2.50年，手术加放疗效果好于其他方法。20世纪90年代初多采用盆腔放疗，后来发现盆腔淋巴结阳性者的有47%54%腹主动脉淋巴结转移，故建议对盆腔淋巴结阳性者,无论腹主动脉淋巴结是否阳性，预防性行盆腔放疗加腹主动脉区放疗(extended field radio therapy,EFR
4、T)3。Mundt等4认为对于晚期癌，EFRT的指征是腹主动脉淋巴阳性，或腹主动脉淋巴阴性但盆腔淋巴结转移，合并低分化、深肌层浸润、淋巴血管间隙侵润(lymphovascular space invasion,LVSI)阳性。EFRT虽然可以减少盆腔复发，但对阴道复发控制较差，故Mundt等4认为对于宫颈侵润或深肌层浸润等阴道转移高危患者应加腔内阴道放疗。EFRT也不能控制腹腔转移，因此Mundt等4建议对非子宫内膜样癌或子宫外多处转移等腹腔转移高危患者应行全腹腔放疗(whole abdominal radiotherapy,WART)。Mariani等5回顾599例子宫内膜癌，37例(6 %
5、)腹腔复发，高危因素包括期癌、非内膜样癌、宫颈间质侵润，其中期癌59 %腹腔复发，期癌的高危因素为非内膜样癌、宫颈间质侵润、淋巴结转移、腹水细胞学阳性，4个因素全不具备的腹腔复发率0.3 %，具备1个因素的腹腔复发率4 %，具备2个以上因素者腹腔复发率26 %，研究者认为对于这些高危患者应行WART或辅助化疗。Smith等6回顾WART的疗效，对于22例晚期子宫内膜样癌，减瘤术后WART，放疗并发症7 %，3年OS 89 %，而既往研究报道减瘤术后单纯化疗的3年OS仅仅20 %46 %，虽然目前缺乏术后辅助WART与辅助化疗的临床期比较研究，但WART是晚期内膜癌一种有效的辅助治疗方式。当然，
6、WART结合化疗是值得进一步探讨的方法。Sutton等7最近报道了美国妇科肿瘤组(Gynecologic Oncology Group,GOG)的大样本研究，180例晚期内膜癌减瘤术后行WART，手术满意率(残留小于2 cm)86 %，疗效一般，3年OS分别为31 %(内膜样癌)和35 %(非内膜样癌)，但是毒性较大，放疗重度胃肠道毒性15 %，包括3例死于放疗并发症。2.化疗：鉴于放疗的长期毒性和为了预防全身转移(30 %50 %)，某些研究者建议，术后辅助化疗。Aoki等8对61例期子宫内膜样癌术后给予顺铂、阿霉素、环鳞酰胺(CAP)化疗6疗程，结果5年无进展存活78.6 %，影响因素为深
7、肌层侵润(67 %对100 %)和LVSI阳性(66 %对100 %)，研究者建议对于无上述危险因素者可单纯术后CAP化疗，对于有上述因素者，如淋巴结阳性(全部为盆腔复发)给予放疗，如淋巴结阴性(全部为全身复发)改换更强的化疗方案(如联合紫杉醇等)。Mundt等9观察43例内膜癌(83 %晚期)，术后给予铂类联合化疗46疗程，结果3年PFS仅仅26 %，3年累计盆腔复发率高达47 %，其中阴道复发的高危因素为宫颈侵润，非阴道盆腔复发的高危因素为深肌层侵润和淋巴结转移，研究者认为术后单纯辅助化疗不可取，应加放疗，对于宫颈侵润者应加腔内阴道放疗，对于深肌层侵润或淋巴结转移者应加盆腔放疗。3.放疗结
8、合化疗：因为晚期内膜癌盆腔和全身复发均常见，很多研究者推荐放疗结合化疗，可以序贯，也可以同步。Bristow等1认为对于期癌除了手术尽量切净肿瘤外，术后辅助放疗结合化疗优于单纯放疗或化疗(中位OS分别为40个月和14个月，差异有统计学意义)。Bruzzone等10报道了对晚期内膜癌的处理方法，45例晚期内膜癌，术后给予2疗程化疗(CAP方案)，然后放疗，然后再2疗程CAP，或者术后3疗程CAP，然后放疗，中位随访63个月，40 %复发，9年OS 53 %。紫杉醇最近也用于内膜癌辅助治疗。Greven等11报道RTOG 9708研究结果，54例高危CC内膜癌，术后给予放化疗，放化疗后给予顺铂(5
9、0 mg/m2)联合紫杉醇(175 mg/m2)化疗，间隔4周，4疗程，随访48个月，8例复发。Duska等12报道另一种放疗结合化疗方案，20例高危C内膜癌，切净手术后给予3疗程TAC(卡铂AUC=5 g/(L.min)，紫杉醇160 mg/m2，阿霉素 45 mg/m2，间隔21 d)，之后放疗，结果随访16个月，复发4例(20 %)，余16例无瘤存活。Hoskins等13报道21例晚期子宫内膜样癌和20例晚期子宫浆乳癌(uterine pulp breast cancer,USPC)，手术加术后辅助卡铂联合紫杉醇化疗3疗程后放疗或化疗6疗程，2组缓解率分别为78 %和60 %，2组3年O
10、S分别为62 %和39 %。有研究探讨了内膜癌术后同步放化疗(chemoradiotherapy,CRT)的可行性和疗效。Frigerio等14报道紫杉醇CRT，13例高危内膜癌手术切净肿瘤后给予盆腔放疗(其中2例EFRT)结合紫杉醇CRT(每周60 mg/ m2)，放疗后加3周紫杉醇辅助化疗(每周80 mg/ m2)，结果所有患者均完成放疗，仅仅4 %重度中性粒细胞减少，研究者认为这是一个可行的CRT方案。Sood等15EFRT结合顺铂CRT的可行性，11例C期内膜癌术后给予EFRT结合顺铂CRT(20 mg/ m2.d-1)，第15 d，21 d为一个周期，2周期，结果重度中性粒细胞减少2
11、7 %，重度血小板减少9 %，24 %放疗推迟，中位推迟10 d，随访36个月，效果不好，63 %死亡，仅仅37 % NED，研究者认为这是一个可行的CRT方案，但毒性较大，影响放疗，需要改进。Kelly等16探讨CRT在USPC中的应用，51例USPC术后行铂类CRT，与术后传统放疗比较，认为对于A期癌手术标本无病灶的，无需术后CRT等治疗，观察即可;对于有病灶的A期A期癌，CRT优于传统放疗;对于C期及以上的晚期癌，术后CRT与传统放疗无差异，疗效都很差。Soper等17观察10例晚期内膜癌(5例腹主动脉淋巴结阳性，5例腹腔转移)术后全腹腔放疗结合顺铂同步放化疗的可行性(顺铂每周15 mg
12、/ m2)，放疗后再给予顺铂联合阿霉素化疗(顺铂50 mg/ m2，阿霉素50 mg/ m2，21 d为周期，4周期)，结果7例完成CRT，在之后的化疗阶段全部出现4度中性粒细胞减少，中位PFS 11个月，中位OS 14个月，2例存活5年以上。4.辅助内分泌治疗：化疗或放疗后辅助内分泌治疗可能会减少复发。GOG对晚期或复发子宫内膜癌患者口服甲羟孕酮进行随机对照研究18，299例患者中，9 %17 %完全反应，6 %8 %部分反应，肿瘤无进展生存时间平均为2.53.5个月，平均生存时间为7.011.1个月，表明内分泌治疗对晚期或复发子宫内膜癌患者有一定的疗效，特别是肿瘤分化较好的患者，反应率为8
13、0 %，分化较差的患者，反应率为8 %9 %。体外实验表明，阿霉素联合孕激素治疗，可提高子宫内膜癌患者的反应率;选择性雌激素受体调节剂如他莫昔芬，在治疗晚期和复发性子宫内膜癌中也有效19。孕激素与他莫昔芬(tamoxifen,TAM)序贯应用对低分化癌可能有益20。GOG近期研究显示，接受过放疗或孕激素治疗显效后复发的40例子宫内膜癌患者，每月皮下注射戈舍瑞林3.6 mg，11 %的患者治疗有效，2例完全缓解，3例部分缓解19。对于高分化癌可选择辅助放疗、化疗、联合孕激素;对于低分化癌可选择辅助放疗、化疗联合孕激素TAM序贯治疗。三、单纯腹水细胞学阳性的A期的治疗现在认为，晚期癌中单纯腹水细胞
14、学阳性的A期应独立出来，预后与临床处理同早期癌。Tebeu等21回顾53例A期，其中33例单纯腹水细胞学阳性，5年OS与278例期癌无差异(分别为91 %和92 %)，而20例盆腔浆膜或附件转移者(组织学阳性)5年OS仅仅50 %。Wong等22综合多个研究认为A期中单纯腹水细胞学阳性5年0S 90 %左右，单纯附件转移70 %左右，单纯子宫浆膜层阳性40 %左右，建议对单纯腹水细胞学阳性患者按早期癌处理。Slomovitz等23回顾A期内膜癌，结果细胞学阳性子宫内膜样癌、组织学阳性子宫内膜样癌、细胞学阳性非子宫内膜样癌(如浆乳癌)、组织学阳性非子宫内膜样癌的5年OS分别为79 %、65 %、
15、64 %、13 %，认为细胞学阳性A期内膜癌治疗上应按早期内膜癌处理，根据肌层侵润、分化程度、淋巴血管间隙侵润(LVSI)等预后因素决定是否行术后辅助治疗。现在认为C期内膜癌也应该细分为单纯淋巴结转移和盆腔转移，有报道前者5年OS高达90 %左右，而后者5年OS仅仅40 %左右。综上所述，晚期子宫内膜癌的治疗首选手术治疗，术后根据术中所见和病理结果辅以相应的放疗、化疗、放疗结合化疗等手段。对于内分泌辅助治疗，美国GOG及部分国家近期发表的临床报道认为，辅助性孕激素治疗有助于改善患者的预后19。但激素治疗子宫内膜癌临床应用时间较短，仍缺乏大量的临床资料，激素治疗子宫内膜癌的疗效、预后、药物剂量、
16、用药时间及给药途径、联合用药等问题还有待进一步研究。【参考文献】 1 Bristow RE, Zerbe MJ, Rosenshein NB, et al. Stage B endometrial carcinoma: the role of cytoreductive surgery and determinants of survivalJ. Gynecol Oncol, 2000, 78: 85-91.2 Behbakht K, Yordan EL, Casey C, et al. Prognostic indicators of survival in advanced endometrial cancerJ. Gynecol Oncol, 1994, 55: 363
