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1、慢性乙型肝炎抗病毒免疫治疗何力、杨艳丽、杨建鸿、付臣东、施克雯(遵义医学院2015 级临床医学教改班)【摘 要】乙型肝炎是一种严重危害人类健康的传染病，慢性乙型肝炎已成为 全球性的严重卫生问题。至今，尚无特效药用于治疗乙型肝炎携带和乙型肝炎。 现有的抗病毒药物虽然可显著抑制 HBV 复制，却不能完全清除体内的闭合环状 DNA，难以持久恢复患者的抗病毒免疫功能，导致HBsAg长期的存在，因此，要 实现HBsAg血清的转化，清除患者体内的闭合环状DNA,必须依赖患者特异性抗 病毒免疫能力的恢复，本文将对慢性乙型肝炎的免疫治疗的研究与运用进行综 述。【关键词】 肝炎 乙型 慢性 肝炎病毒 免疫治疗C
2、hronic hepatitisb antiviralimmunotherapyHe Li, ,Yang Yan-li，Yang Jian-hong, FU Cheng-dong, Shi Ke-wen(Zunyi medical college class of 2015 clinical medical teaching reform class)【Abstract】 Hepatitisb is an infectious disease, serious harm human health of chronic hepatitis b has become a serious globa
3、l health problem. Carry up to now, there is no specific treatment for hepatitisb and hepatitis b. Existing antiviral drugs can significantly inhibit HBV replication, but not completely eliminate the closed circular DNA in the body, to restore the patients antiviral immune function, lead to the prese
4、nce of HBsAg long-term, therefore, in order to realize the conversion of HBsAg in serum, removal of patients with closed circular DNA in the body, must rely on patients with specific antiviral immunity ability recovery, this paper will study of immune therapy of chronic hepatitisb and application we
5、re reviewed.【Key words】 Chronic hepatitisb virus hepatitisb immune therapy病毒性肝炎是由一组肝炎病毒引起的炎病毒有甲型（HAV）、乙型（HBV）、丙型以肝实质细胞变性、坏死为主病变的一种常（HCV）、丁型（HDV）、戊型（HEV）以及见传染病。目前已证实引起病毒性肝炎的肝 庚型（HGV）这六种。其中乙型肝炎（HBV）是威胁人类健康的重大传染性疾病，乙型病 毒性肝炎是由乙型肝炎病毒( hepatitis B virus, HBV)引起的，世界范围内约有接近 三分之一的国家暴露于HBV。其中在我国 159岁的一般人群中，乙肝
6、表面抗原 (HBsAg)携带率为7.18%。乙型肝炎是一种 小型，包膜，通过与存在这些细胞的表面上 的最近鉴定钠牛磺胆c多肽相互作用感染肝 DNA 病毒1，目前用于 HBV 的抗病毒治疗包 括抑制 HBV 逆转录酶的核苷酸 /核苷类似 物。抗病毒治疗可以实现对HBV复制的强 烈抑制，但是由于感染的肝细胞中 cccDNA 的持续性，其不能治愈HBV感染。相反，干扰素(IFN) -a或聚乙二醇化的IFN-a 处理可导致病毒清除，但其效力是有限的患 者的比例，并伴有全身副作用 2 。因此需 要寻找更有效的治疗方案。近来有研究表 明，CHB患者运用或者联合免疫调节治疗能 够达到良好的效果，乙型肝炎的免
7、疫治疗具 有很好的运用前景，尽管现阶段大部分研究 内容仍然处于初级阶段，但是这些研究对于 CHB的治疗并彻底治愈CHB方面具有显著意 义。一. 治疗性疫苗CHB患者免疫功能低下，尤其是特异 性T淋巴细胞反应无能和低下，使得机体 对HBV呈现免疫耐受而不能产生特异性 免疫应答，因此无法有效清除HBV。 乙型肝炎治疗性疫苗的研制就是在预防性 疫苗的基础上，增加 H B V 结构或者非结 构蛋白表位，或辅以不同分子佐剂，或改变 疫苗形态以获得新型疫苗能够打破HBV 患者的免疫耐受，诱导强有力的CD4+T细胞 应答、中和免疫耐受、激活体液免疫应答， 以及刺激直接抵抗一种或者多种HBV抗原的 CD4+T
8、 细胞，增强其免疫应答，达到清除病 毒，维持控制HBV感染的目的。其中，治疗 性疫苗分蛋白疫苗，DNA疫苗以及DC疫苗。蛋白疫苗是指将 HBC 重组蛋白制成疫 苗，并增强其免疫原性，包括亚单位疫苗、 免疫复合物型疫苗、多肽疫苗。 目前以 HBsAg和(或)HBcAg构成复合组份疫苗为 主。亚单位疫苗是基因工程方法生产的重组 HBsAg (包括 preS1、preS2、S),主要依 据预防性疫苗的常规剂量，通过增加免疫次 数，治疗 CHB 患者，具有一定的效果，但 其作用只是暂时的。目前此类疫苗主要用于 预防。酵母基因工程表达的 HBsAg 加入高 效价抗乙肝免疫球蛋白，按一定比例组建免 疫复合
9、物型疫苗。免疫复合物型疫苗作为一 种新型治疗方法正在临床研究中。根据蛋白 抗原通过抗原递呈细胞 (antigen-presenting cell， APC)力口工处理 成表位多肽，与 MHC 分子结合后，被特异 性的 T 细胞识别， 激发免疫应答反应的理 论制成多肽疫苗，可能仍需优化剂量和免疫 策略。DNA疫苗是一种将HBsAg/HBcAg的DNA 负载于质粒上，接种到患者体内后重新合成 抗原，以刺激机体产生特异性抗体的一种类 似减毒活疫苗的治疗性疫苗。它可以使体内 编码的蛋白质的表达。该DNA疫苗可诱导针对 在体内合成的直接引入编码DNA的HBV序列 的后抗原的免疫应答。质粒DNA免疫可诱导
10、体 液免疫应答和CD8 + CTL应答，DNA疫苗 能够恢复或者激发T淋巴细胞反应。Man CSPhe5可作为一种很有前途的DNA载体， 它对细胞和体液免疫反应都起到重要作用。 然而DNA疫苗仅表达HBsAg而不能明显的抑 制病毒复制。抗原主要在肌细胞表面表达， 但因肌细胞表面缺乏共刺激因子B7.1与B 7.2， 无法刺激足够强的免疫反应，而基因 枪的应用可以解决这一问题，但因设备的限 制使其无法得到广泛的应用6，电击免疫能 提高 DNA 疫苗在体内的抗原表达，有效增 强特异性T淋巴细胞反应。DC 作为抗原递呈细胞负载目的抗原 后，过继回输体内可以诱导出特异性 T 淋 巴细胞应答，而CHB患者
11、外周血中DC 的增殖数量较正常人明显降低。利用CHB患 者自体 DC 负载 HBcAg 抗原后过继回输体 内进行治疗，结果显示8， HBeAg 阴性患者 HBV DNA 阴转率为 46. 36%，而 HBeAg 阳性 患者只有3. 13%。两组患者ALT水平均恢复 至正常水平。 DC 临床实用性还不明确，小规 模的临床试验证实， HBsAg 负载的 DC 疫苗 治疗慢性HBV感染者具有较好的安全性，能 使部分患者产生抗一HBs，对打破机体的免 疫耐受有一定的作用，但不能抑制HBV复制。 目前 DC 疫苗的研究大部分只有病毒参数和 临床参数分析，缺乏免疫学参数分析，因此， 需进一步加强 DC 疫
12、苗的免疫学分析，以充 分证明此类疫苗治疗CHB的有效性。二. 生物免疫治疗目前对慢性乙型肝炎的临床治疗药物 主要是干扰素类和核苷(酸)类似物，虽然 其能够在一定程度上抑制 HBV 的复制和控 制病情的发展，但其不能从根本上清除体内 的HBV。而且长期使用易产生耐药变化， 不能有效清除病毒共价闭合环状 D N A(C ovalently closed circular D N A ， cccD N A),因此需要寻找更有效的治疗方案。 近来研究表明，有研究表明生物免疫治疗可 以清除人体内的 HBV ，这为我们从根本上 治疗好慢性乙肝带来了福音。研究表明，和很多的 CHB 患者免疫耐 受和免疫系统
13、功能低下不同，有些患者体内 的 HBV 可以被成功地清除，这类患者体内 往往有强大的针对核心抗原特异性细胞毒 性T细胞(CTL)免疫应答。1、抑制吲哚胺、加双氧酶的活性在人群中 HBcAg 阳性率比 HBsAg 覆 盖率更广、更具有亲和力、刺激CTL反应 更强。脑苷脂( a-galactosylceramide a-GalCer) 是一种兴奋剂，它可以自然杀伤细胞，它 可以刺激特异性CTL免疫应答的强度，同时 也刺激吲哚胺、加双氧酶的产生 10。脑苷 脂刺激产生的这两种物质可以抑制特异性 CTL 免疫应答的强度。通过抑制吲哚胺、 加双氧酶的活性， 可以增强 HBsAg 和 a-GalCer 诱
14、导刺激特异性 CTL 免疫应答的 强度，这为人们成功清除体内的 HBV 病毒 提供了一种可行的方式。2、抑制PD-1/PD-L1结合CHB 患者的 HBV 特异性的 CD8+T 细 胞过度表达程序性死亡分子PD-1或程序性 死亡配体PD-L1oPD-1与其配体PD-L1或 PD-L2 结合， 可将抑制信号传递给表达 PD-1 的 T 细胞， 从而减弱 T 细胞增殖和 分泌细胞因子的能力11。人们发现CHB患 者尤其是高病毒血症患者的体内，功能失常 的 CD8+T 细胞高表达 PD-1 分子，其相应的 APC 表面也同样高表达其配体分子。研究表 明，在CHB患者体内，HBV特异性CTL 持续高表
15、达 PD-1 分子， 提示操纵 PD-1/ PD-L1 途径可能对于治疗 CHB 具有重要的 应用潜力和价值12。人们通过特异性抗体抑制 PD-1/PD-L1 的结合，由此使 CD8+T 细胞的功能增强4， Tzeng et ali3发现感染HBV小鼠产生的特 异性IFN-Y增加，同时其CTL的清除作用 也得已恢复。 由此我们可以发现阻断 PD-1/ PD-L1 信号途径可提高损伤的病毒 特异性 T 细胞功能，增强机体的免疫应 答。3、T细胞负调控分子阻断剂CTLA-4和Tim-3目前某些 C TL 负调节分子阻断剂在 治疗某些恶性肿瘤方面已获临床应用。人们已经明确 T 细胞负调控分子阻 断剂
16、有抗C TL相关抗原-4 (C ytotoxic T lym phocyte-associated antigen-4， C TLA -4)和 T 细胞免疫球蛋白粘蛋白分 子 -3 ( T cell im m unoglobulin and m ucin-dom ain 3， Tim -3)。阻断 C TA L-4 能 促进 H B V 特异的 C D 8+T 细胞增殖、 增强 C TL 杀伤效应、诱导 Th1/Th2 应答 反应的产生。在 C H B 患者体内可观察到 高表达Tim -3的T细胞产生IFN -Y 和TN F-a的能力减弱；运用Tim -3阻断 剂或抑制 Tim -3 的表达不仅能促进 H B V 特异 性 C D 8+T 细胞增殖和细胞因子 的产生，而且能够增强NK和PB M C细 胞的抗病毒作用 等使用抗 Tim-3 或 Tim-3-Fc 融合蛋白阻断 Tim-3 信号通路，
