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1、【精品文档】如有侵权，请联系网站删除，仅供学习与交流多巴胺在脑中分布.精品文档.MCM90 问题一A. 药物在脑中的分布研究脑功能失调的人员要测试新的药物的效果，例如治疗帕金森症往脑部注射多巴胺（dopamine）的效果。为此，为了精确估计药物影响的脑部区域，他们必须顾及注射后药物在脑内分布区域的大小和形状。研究数据包括50各圆柱体组织样本的每个样本的药物含量的测定值（见附表和附图），每个圆柱体样本的长为0.76毫米，直径为0.66毫米，这些互相平行的圆柱体样本的中心位于网格距为1毫米*0.76毫米*1毫米的格点上，所以圆柱体互相间的底面上接触，侧面互不接触（见附图所示）。注射是在最高计数的那
2、个圆柱体的中心附近进行的。自然在圆柱体之间以及由圆柱体样本覆盖的区域外也有药物。表1 后方垂直截面 164 442 1320 414 188 480 7022 14411 5158 352 2091 23027 28353 13138 681 789 21260 20921 11731 727 213 1303 3765 1715 453 前方垂直截面 163 324 432 243 166 712 4055 6098 1048 232 2137 15531 19742 4785 330 444 11431 14960 3182 301 294 2061 1036 258 188试估计受到药物
3、影响的区域中药物的分布。一个单元表示一个闪烁微粒的计数，或多巴胺的4.753*10-13克分子量，例如，附表指出位于后排当中的那个圆柱体的含药量是28353个单元。本题是由华盛顿州东华盛顿大学数学系的Yves Nievergelt提供的。他还写了一篇评论文章Yves Nievergelt,The Outstanding Brain Drug Papers,The UMAP Journal,v.11(1990),no.3,227-229.脑中多巴胺的分布一、 结果概述 为预测脑中多巴胺含量的分布我们构造了一个三维的非稳定态质量输运模型。该模型是建立在分子扩散、一阶衰减及瞬时点源输入三条原理的基础
4、上的。我们给出了描述该模型的微分方程给出了解析解。 我们利用所给的受实验者在脑注射后脑中多巴胺分布的数据来标定模型中的参数。我们采用二维曲线拟合和五维格点搜索的最优化程序。最后我们用数值积分来求模型中空间区域上的浓度使之能给定数据进行直接比较。本模型显示了预测和观察数据间良好的量级一致，但并不表明计算数值上的一致。在本模型中附加上一个随机分量并不能改进模型的预测能力。我们做了模型对参数值变化的敏感性的初步分析。本模型对所有参数的扰动具有同样的响应，这表明本模型对参数的变化有相当程度的稳定性。二、 假设 多巴胺是在脑和神经系统中发现的具有拟交感神经作用的化合物儿茶酚胺（catecholamine
5、s）中的一种，它的作用就像神经传递质。在整个脑中多巴胺的含量是变化的，它或者被合成或者被代谢掉。例如，在鼠脑的某些区域，天然的多巴胺只占千万分之六到千万分之七十四或相当于大脑组织的10到119计数单位/立方毫米。基于这一事实，我们假定本样本中的基准数（background level）是可以忽略的。按文献记述，多巴胺的示踪实验通常是对实验动物进行的。取很小的脑组织样本（就像本题给的数据那样）的方法都取自脑的深部组织。典型试验对象的脑的体积从0.2立方厘米到25立方厘米。对于近似球形的脑，20毫米代表了实验动物的很好的平均大脑直径。基于这两方面的考虑，从数据可作出假设：样本区域的大小比之于脑的其
6、余部分是可以忽略的，样本不是从脑的边界处取的。数学模型的研制还需要一些关于脑的生理生化特征及数据的附加假设。在研制模型的过程中，我们要证实这些假设中的合理性。例如，我们假定：可以粗略的认为大脑是均质的，扩散和衰减决定了脑中多巴胺的输运。我们还忽略了对流过程。此外，还假定了一次性注射，注射位置在y方向后排垂直柱体的中点。取样所需的确切时间不知道。由于注射到取样之间有足够的时间，因而取样所需时间相比之下可以忽略。决定多巴胺在大脑中的行为的物质可能极为复杂。通过假定分子扩散及组成元素衰减是脑中多巴胺输运的主要手段可得到合理的预测能力。所以我们假定该过程由一个二阶偏微分方程决定，这种形式的方程可应用于
7、包括质量输运、流体动力学、热交换等多种问题。三、 模型的形成 建立预测脑中多巴胺含量的数学模型要考虑在三维空间及时间过程中的质量输运，只考虑一阶衰减的非稳定态的质量的扩散输运方程是=（Ex）+(Ey)+(Ez)-kC （1）其中C是多巴胺浓度（计数/立方毫米）,x,y,z是三维空间坐标（毫米），t是时间，Ex,Ey,Ez是x,y,z方向相应的扩散系数（平方毫米/单位时间），k是衰减系数（l/单位时间）。 Ex,Ey,Ez和k实际上都是时间和空间的函数。不幸地，它们的值事先是不知道的。此外，这类一般的变系数方程的求解要用数值解法，常常是很费钱的。假定Ex,Ey,Ez和k对时，空的均匀性，因而可以
8、取作常数，（1）可重写为=Ex+Ey+Ez-kC对于在t=0时刻在（xs,ys,zs）处的瞬时点源的情形（编译者注：即考虑（1）的右端有非齐次项函数（xxs）(y-ys)（z-zs）非齐次方程，上述方程有下面的解析解C(x,y,z,t)= ,(2)(编者按：即基本解)，其中M是瞬时点源的质量（计数），而xs,ys,zs是点源的坐标（毫米）。这个解没有考虑多巴胺在边界界面处的相互作用。但是，由于假定样本是从脑内很好地取出的，所以不需要考虑边界条件。我们假定注射所需时间及取样所需时间都可以忽略不计（即都是瞬时完成的），所以认为数据是在某时刻取的。我们取变量的单位使得1个单位时间正好等于注射到取样之
9、间的时间间隔。四、 数值求积方安 因为数据是用圆柱取样上的计数单位表示的，又因为模型预测了多巴胺的浓度值，有必要取应变量C在每个圆柱体上的积分值使之能和给定数据进行直接比较。不幸地是（2）对空间变量的积分没有解析表达式，因而必须进行数值积分。我们采用三维矩形积分公式。第i个柱体上的多巴胺克分子质量mI算作mI=其中Cij是第i个圆柱体的第j 个“微元”上多巴胺浓度的计算值。令样本柱体的直径为D，我们采用一致的空间步长D/6，这是一个能在计算精度和计算时间（经济方面）保持平衡的值。五、 参数估计粗一看模型有八个参数 我们令ys=L/2就确定了瞬间点源的y坐标，即我们假定注射是在与样本的后排垂直截
10、面的二分面上进行的。这样C的值关于该平面是对称的。 和别的参数不一样，xs 和zs的值不是用模型和数据相比较而得到的。我们用统计软件包基于样本网络内的数据点作一个二元二次回归方程得到的，回归方程是C(x,z)=ax2+bz2+cxz+dx+ez+f其中C表示在x，z处的多巴胺浓度的回归值，而a，b，c，d，e和f都是常数值。我们求使C达到最大值的x，z坐标为xs和zs，即解当然，对所提供的前部和后部圆柱上的数据都可解出一组（xs,zs）。但由表2可见他们是很相近的（编译者注：表1为本优秀论文中所用到的符号及其意义的列表，我们把它略去了），所以我们取它们的平均值。表2 x和z的估计值xz后部垂直
11、截面前部垂直截面平均值3.2713.2653.6282.6862.7662.726 我们采用格点优化搜索法确定其余的参数，我们简单的取数据和本模型的预测值得均方残值差的和取极小作为收敛判据，因此要极小化的目标函数是其中mI是第I个圆柱体上多巴胺克分子质量的观察值，而是模型的预测值。 当然，实际上确切的注射量应该是已知的，而不应该是未知的参数，把M作为模型中的参数，由于它和衰减系数k的强烈正相关而变得更复杂了。所以我们利用最优化程序求得M的量值应有的范围，从而把M当作一个常数来处理。网络搜索始终如一的指出其范围应在1*106到1.5*106多巴胺计数。所以假定注射多巴胺得M值为10g（约为1.4
12、*106计数单位）。最后，网络搜索指出Ex和Ez的值是高度相关的，看来这一事实证实了我们假定Ex和E相同是有道理的。由这个假定结合前面的论证就把模型的决定简化为一个三参数的最优化问题。模型中的最优化参数见表3。表3 最优参数值Ex,EzEyKZ0.3750.2750.1401.157108六、 结果表4 表示柱体中多巴胺含量的观察值，而表5 表示充分标定过后的模型的预测值，图4表示相应的绝对值。表4 多巴胺观察值（计数）后部垂直截面前部垂直截面 164 442 1320 414 188 480 7022 14411 5158 352 2091 23027 28353 13138 681 789
13、 21260 20921 11731 727 213 1303 3765 1715 453 163 324 432 243 166 712 4055 6098 1048 232 2137 15531 19742 4785 330 444 11431 14960 3182 301 294 2061 1036 258 188表5 多巴胺预测值（计数）后部垂直截面前部垂直截面 153 753 1087 406 42 1518 7454 10808 4042 419 4424 21796 31534 11764 1213 3312 16320 23593 8800 907 688 3394 4886
14、1821 187 95 466 672 251 26 939 4609 6682 2499 2592735 13476 19497 7273 7502048 10090 14587 5441 561426 2098 3021 1126 116 图1 后部和前部垂直截面上的绝对残差 虽然给定的数据只代表了某个时刻（可选作t=1）的状态，本模型能预测任何时间任何空间位置多巴胺得含量。图2给出了t=1和t=4时刻后排垂直截面上的浓度。正如我们以前指出过的，脑中多巴胺得基准数大概是10计数/立方毫米，虽然本模型中的假定基数为零，我们对浓度大于等于该基准数的所有的点定义点源的影响球面。图3 表 图2 t=1和t=4时后部垂直截面上多巴受的浓度示代表这个影响球面的常数浓度三维等值面。结合图2，图3表明当浓度等值面扩张时，在点源附近的浓度高峰变平。图3 t=1和t=4时的影响区域（应向球面）值得指出，尽管一开始基准浓度等值面向外扩张，但它在收缩到注射点位置之前达到一
