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1、负载四环素的新型纳米抗菌剂的合成及其抗食源性致病菌生物膜的研究食源性致病菌是导致食品安全问题的重要源头之一。在食品加工过程中,部分残留在食品或是工厂机械设备接触表面的食源性致病菌会形成生物膜,导致严重的生物污染和设备腐蚀,存在极大的食品安全隐患。此外,致病菌一旦形成生物膜,耐药性就会随之增强,相关疾病的治愈需要更高剂量的传统抗菌剂且极易复发,抗生素等传统抗菌剂失效的趋势愈加明显。本论文针对生物膜的抑制和消除,结合四环素（Tet）这种广谱性抗生素和二维/三维纳米材料,设计了新型纳米抗菌剂,恢复低剂量抗生素的药物效力以克服生物膜相关的细菌耐药性,并通过特异性修饰扩展其应用。研究内容和结果具体如下:
2、1.负载四环素的壳聚糖功能化二硫化钼纳米抗菌剂的合成及抗生物膜活性研究采用离子液体辅助剥离法制备MoS2纳米片并进行四环素的负载,设计了一种二维新型纳米复合抗菌材料,即负载四环素的壳聚糖功能化MoS2纳米片（CM-Tet）。扫描电子显微镜（SEM）、紫外-可见吸收光谱（UV-vis）以及傅里叶变换中红外光谱（FTIR）证明了CM-Tet的成功合成,牛津杯法和生长曲线证实CM-Tet具备比纳米片和抗生素更优异的抗菌性能,常规结晶紫染色法和MTT法证实CM-Tet可以有效抑制金黄色葡萄球菌（阳性）和沙门氏菌（阴性）生物膜的形成并破坏已建立的生物膜。此外,CM-Tet的最低抑菌浓度（MIC）比单独使
3、用Tet抗生素下降数十倍,表明CM-Tet可以通过恢复传统低效抗生素的药效以克服生物膜相关的细菌耐药性,具有成为传统抗生素替代品,破坏细菌生物膜并克服耐药性治疗相关医学疾病的潜力。2.TetZIF-8纳米抗菌剂的合成及抗生物膜活性的研究采用“一锅法”水相自组装合成了一种基于金属有机框架（MOFs）和抗生素结合的三维新型纳米抗菌剂,即负载Tet的沸石咪唑酯骨架（ZIF-8）纳米抗菌剂（TetZIF-8）。根据表征结果和PVP试验可以证实,TetZIF-8成功制备且Tet原位封装于ZIF-8结构内部。根据棋盘法计算的分级抑菌浓度（FIC）表明,TetZIF-8中ZIF-8和Tet两种组分在抗菌行为
4、中起到协同作用,抗菌效应相比于单纯Tet和ZIF-8都得到了一定的提升,能够显著降低抗生素的使用剂量。结晶紫染色法、MTT法和SEM观察表明,TetZIF-8能有效抑制革兰氏阳性菌/阴性菌生物膜的形成并破坏已建立的生物膜。因此,TetZIF-8提供了一种恢复传统抗生素药物效力的新思路,即通过类似的载药系统完成抗生素在特定细菌感染区域的释放,并利用其金属离子对生物膜结构的破坏作用对抗生物膜相关的细菌耐药性。3.TetZIF-8HA纳米抗菌剂的合成及消除胞内寄生菌效应的探究在TetZIF-8的基础上,采用透明质酸（HA）进行特异性修饰以拓展该抗菌剂的应用,针对顽固的胞内菌设计了一种新型的三维纳米抗菌剂,即HA修饰的封装Tet的ZIF-8纳米粒子（TZH）。表征结果证明了TZH的成功制备及其室温下的稳定性,释放曲线证实,ZIF-8作为该体系的结构基础,具有pH响应性释放的特点,抗生素可通过靶向给药和可控释放系统,在胞内菌感染的特殊部位充分发挥治疗作用。体外和体内抗菌结果均显示,在TZH中ZIF-8和Tet具有协同高效抗菌作用。荧光定位图像证实,TZH可通过HA介导的途径通过生物细胞膜“屏障”,靶向清除胞内菌。因此,TZH显著降低抗生素剂量,安全剂量范围内可以清除98%以上胞内菌,比单独使用等量的抗生素效果更显著,为恢复传统失效抗生素的药效,进一步克服抗生素耐药性提供了新的平台。
