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1、一：先导化合物的定义及优化方法. 通过优化药用减少毒性和副作用可以使其转变为一种新药的化合物。一旦通过基因组学和药理学方法发现和证实了一个有用的治疗靶子，识别先导化合物是新药开发的第一步。一般的，很多潜在化合物被筛选，大量紧密结合物被识别。这些化合物然后经过一轮又一轮地增加严格性的筛选来决定它们是否适合于先导药物优化。一旦掌握了很多先导物，接下来就进入优化阶段，这需要做三件事：应用药物化学提高先导物对靶子的专一性；优化化合物的药物动力性能和生物可利用率；在动物身上进行化合物的临床前的试验。简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质因先导化合物存在着某些缺陷，如活性不
2、够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等等，需要对先导化合物进行化学修饰，进一步优化使之发展为理想的药物，这一过程称为先导化合物的优化。优化方法：1、通过化学操作和生物学评价、发现决定药理作用的药效团；或得到特异性高、毒副作用小的药物。2、改变先导化合物的化学结构，反复试验。例如利用生物电子等排体对先导化合物进行优化。二：生物电子整排的定义和分类.其中经典和非经典生物电子重排分别包括哪些类? 1生物电子等排体的概念 生物电子等排体的概念脱胎于物理化学家Langmuir在1919年提出的化学电子等排体的概念。狭义的电子等排体是指原子数、电子总数以及电子排列状态都相同的不
3、同分子或基团。如N2与CO；CH2=C=O与CH2=N=N等。广义的电子等排体是指具有相同数目价电子的不同分子或基团，不论其原子及电子总数是否相同。如-F、-OH、-NH2；-O-、-CH2-、-NH-等。近代生物电子等排体的概念认为：生物电子等排体不仅应具有相同总数外层电子，还应在分子大小、形状（键角、杂化度）、构象、电子分布（极化度、诱导效应、共轭效应、电荷、偶极等）、脂水分布系数、pKa、化学反应性（代谢相似性）和氢键形成能力等方面存在相似性。这些参数并不要求完全相似，仅在某些重要参数上相似即可。2.生物电子等排体的分类 1970年，Alfred Burger等人将生物电子等排体分为经典
4、的生物电子等排体与非经典的生物电子等排体两大类。 经典的生物电子等排体包括，一价原子和基团（如-OH与-NH2）、二价原子与基团（如-CH2-与-O-）、三价原子与基团（如=N-与=CH-）、四价原子与基团（如=C=与=Si=）。非经典的生物电子等排体包括，环与非环结构、可交换的基团（如羧基与四氮唑）、基团反转（如-COOR与-OCOR）。 非经典的生物电子等排体，即前述的近代生物电子等排体概念，它不是简单地满足经典生物电子等排体的立体性和电性规则。三：药物与受体的相互作用力有哪几种? 药物与机体间的相互作用包括两方面的研究内容：一方面探讨药物如何影响机体细胞功能的变化，另一方面研究机体如何对
5、药物进行处理。四：立体化学与药物活性的关系. 手性药物是指由具有药理活性的手性化合物组成的药物。由于手性优择现象使得作为生命活动重要基础的生物大分子如蛋白质、多糖、酶、核酸及受体等具有手性，也使酶只对特定手性的底物进行催化反应，受体仅与特定手性小分子结合，因而在许多情况下，手性药物的一对对映体与生物大分子的作用具有不同的选择性，在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异。具体可能存在以下几种情况：1.只有一种对映体有活性，而另一种无显著的药理作用。2.两个对映体具有等同或相近的药理活性。在这种情况中，如果毒副作用也相差不大，则没必要使用单一的对映体3.两个对映体具有完全不同
6、的生理活性。4.两个对映体中一个有活性，另一方不仅没有活性，反而有毒副作用。最出名的例子当属反应停(沙利度胺)悲剧。20世纪60年代，镇静药反应停当时以消旋体用作缓解妊娠反应药物，但后来在欧洲发现曾服用此药的孕妇产下四肢呈海豚状的畸形儿，成为震惊国际医药界的悲惨事件。后来研究表明，该药的两个对映体中只有R构型对映体具有镇静作用,S构型对映体则是一种强致畸剂。5.对映体中，一个有活性而另一个可发生拮抗作用。在黄皮酰胺的研究中，发现左旋异构体有明显的促智作用，能增加基础突触传递并增强由高频电刺激诱发的LTP幅值，而右旋体无促智作用，且抑制LTP。五：光学异构的定义. optical isomeri
7、sm 光学异构体指分子结构完全相同,物理化学性质相近,但旋光性不同的物质 六：服用外消旋药物可能引起哪些问题?前所用的药物多为低于50个原子组成的有机小分子，很大一部分也具有手性，他们的药理作用是通过与体内大分子之间严格手性匹配与分子识别实现的。含手性因素的的化学药物的对映体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性存在显著的差异。当前手性药物的研究已成为国际新药研究的主要方向之一。绝大多数的药物由手性分子构成，两种手性分子可能具有明显不同的生物活性。药物分子必须与受体（起反应的物质）分子几何结构匹配，才能起到应有的药效，就如由手只能带有手套一样。因此，往往两种异构体中仅有一种是有效的，另一种无效甚至
8、有害。七：如何提高药物的优劣比?八：何为药物的优势构象?药物的各类异构体显示了药物的三维结构，对药物与受体的互补性及相互作用具有重要影响。药物与受体结合时，在三维结构上与受体的互补性愈大，生物活性也愈强。药物分子内各原子和基团的空间排列的不同称为构象异构体。药物与受体相互作用时，药物分子的构象对与受体的互补产生重要的影响。受体的特异性越大，对药物的构象要求越高。许多药物的生物活性与其分子构象密切相关。如多巴胺，反式构象是优势构象，而和多巴胺受体结合时也恰好是以该构象作用，故药效构象与优势构象为相同构象，而扭曲式构象由于两个药效基团OH和NH2间的距离与受体不匹配，故没有活性。九：药物的定量构效
9、关系的提高方法及原理.QSAR全称是QuantitativeStructure-ActivityRelationships，定量构效关系：是一种新药设计研究方法，是计算机辅助药物设计的一个重要内容。选择一定的数学模式对药物的化学结构与其生物活性间关系进行定量分析，找出结构与活性间的量变规律，并根据信息进一步对药物的化学结构进行优化。是一种新药设计研究方法，是计算机辅助分子设计的一个重要内容.十：药物代谢的首过效应定义及避免首过效应的方法.首过效应（FirstPassEffect）又称第一关卡效应。所有口服药物的吸收须透过胃肠壁，然后进入门静脉。有些药物几乎无代谢作用发生，有些则在胃肠壁或肝脏内
10、被广泛代谢、消除，发生首过作用。首过作用使代谢增强，吸收减少，治疗效应下降。肠道处给药如注射、皮下或舌下给药可避免首过作用。大剂量口服可使药物肠、肝代谢达到饱和，假定吸收完全，当口服和肠外给药产生相同血浓、相同疗效的剂量相差很大时，以及静脉注射比相同剂量尿液中药物和代谢物大时，可以认为有首过作用发生。肝硬化及行门腔静脉吻合术患者作用降低，药物的生物利用度增加，这就称为首过效应。避免方法利用一具有生理意义的模型来表征心得安的静脉和口服给药后体内处置过程，成功地模拟了其口服给药后首过效应对药物体内处置过程的影响，即人们所发现的生物利用度显著降低，并且一定条件下，在心得安口服吸收期的首过过程中，其门
11、静脉中浓度对肝脏代谢酶可能会产生短暂性的（部分）饱和作用，此饱和机理系过去人们所观察的心得安口服后非线性动力学的原因，而且这短暂性和饱和作用与心得安剂量和剂型有关。避免首过效应的方法主要有：改变给药途径。如口服硝酸甘油受首过效应代谢90左右，故疗效差，采用绕过首过效应，而舌下含用，直接由舌下粘膜吸收进入血液，药物破坏较少。某些药物也可采用经肛门灌肠或用栓剂按被动转运方式吸收，由于接触面小，吸收量较口服为少，但由于吸收途径不经肝脏，药物破坏较少，作用较快。选择适当的给药时间，如进食时服药能减少药物在肝脏的代谢，提高生物利用度。首次剂量加倍，能抵消肝药酶代谢作用，有些药也可采用首次一日剂量一次服用
12、。首过效应使药物的生物利用度降低,从而影响药物的疗效。受首过效应影响较大的药物有：普萘洛尔、硝酸甘油、利多卡因、异丙肾上腺素、胍乙啶、左旋多巴、新斯的明、吗啡和度冷丁等。药物口服在胃肠道吸收后,从门静脉进入肝脏,使在肝内代谢灭活的药物大部分被破坏,因而进入血液循环的有效药量减少,药效降低的现象。已知氯丙嗪、乙酰水杨酸、异丙肾上腺等均有明显的首过效应。十一：药物代谢的影响因素及药物代谢的方法. 药物代谢药物的代谢是指药物在体内发生的化学变化过程。多数药物经过代谢后失去活性，并转化为极高的水溶性代谢物而利于排出体外。也有些药物在体内几乎不被代谢，以原形药物排出。 药物进行代谢需要酶的参与，肝脏是药
13、物代谢的重要器官，肝脏微粒体的细胞色素P-450酶系统是促进药物代谢的主要酶系统，故有称肝药酶。部分药物也可在其他组织被有关的酶催化而分解。 肝药酶的获性和含量不不稳定的，且个体差异较大，又易受某些药物的影响。凡能使肝药酶的活性增强或合成加速的药物称为药酶诱导剂，它可加速药物自身和其他某些药物的代谢，这是药物产生耐受性的原因之一。如苯巴比妥的药酶诱导作用很强，连续用药能加速自身的代谢和抗凝血药华发林的代谢，使其药效降低。医学教育|网搜集整理凡能使药酶活性降低或合成减少的药物称药酶制剂，它能减慢其他某些药物的代谢，使药效增强。如氯霉素为药酶抑制剂，能减慢苯妥英钠的代谢，两药同服可使苯妥英钠的血浓度升高、药效增强，甚至出现毒性反应。故联合用药时应注意药物间相互影响。十二：写出下列两种化合物的合成路线及作用机理.
