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1、我院2013-2014年单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液临床用药合理性评价宋周烨摘要：目的 探讨我院单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液的临床应用及其合理性评价。方法 总结本院2013年5月至2014年12月抽查的收治住院患者使用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液277例病历资料，分析该药临床应用情况并对其用药合理性进行评价。结果 我院单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液使用率前三分别为神经外科47%、脑血管专科20%、中西医结合科15%；其中超说明书用药发生率为18.5%。结论 单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液在临床存在不合理用药现象，用药有效性和安全性还有待提高。神经节苷脂（ganglioside）
2、是拥有复杂基团的酸性鞘糖脂，主要存在于脊椎动物神经组织、脾脏与胸腺细胞的细胞质膜中。单唾液酸四己糖神经节苷脂（又名GM1）是迄今研究最为深入的神经节苷脂成分。神经节苷脂分子主要定位在质膜的外小叶，参与细胞间的识别、粘着、和信号转导，它们连同糖蛋白，鞘磷脂和胆固醇等是构成细胞膜表面微区或脂质筏必不可少的成分1。目前，已经有大量的证据表明神经节苷脂参与神经细胞的生成，神经突触的生成和延伸。在神经系统的发育中扮演必不可少的角色。神经节苷脂由疏水性神经酰胺部分和亲水性涎基低聚糖类基团组成2，其中GM1由1个疏水的神经酰胺和1个亲水的糖链组成，在4个糖基的第2位上带有1分子唾液酸，其疏水的神经酰胺部分和
3、亲水的复杂糖基能嵌入细胞膜，研究发现GM1主要分布在大脑白质区1，在脑神经系统的生长发育中发挥着极其重要的作用。GM1对神经组织具有高度特异性亲和力，能促进神经元萌发突起，神经突触的生发和延伸，参与介导神经营养因子和生长因子的结合，以及促进多种神经递质的释放和传递3,4。单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液为猪脑神经节苷脂提取液，其制剂已被广泛用于神经系统疾病的临床治疗在疾病治疗中，主要适用于治疗血管性或外伤性中枢神经系统损伤以及帕金森氏病。本文就单唾液四己酸神经节苷脂在我院的临床应用情况做初步的统计分析，旨在为临床合理用药提供参考。1. 资料和方法1.1 一般资料2013年2月至2014年11月
4、每月随机使用我院电子病历系统抽查使用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液的住院患者病例号12-15例，按病例号查询病历资料并填写调查表，得初步药品使用调查资料共277份。1.2 方法将收集的病历调查资料从多个方面进行统计整理，包括药品在各科室使用情况、用药适应症、超说明书使用情况、药物配伍与溶媒选择以及药物不良反应等。使用Excel2007 对收集的资料进行统计，统计结果以图表和文字形式展现。2. 结果2.1 药品的科室使用情况经统计如表1，抽查的277份病历资料中，其中脑血管专科56例，神经外科131例，神外ICU22例，中西医结合科42例，神经内科16例，康复科5例，内分泌科5例。药品使用情况
5、各临床科室分布比例如图1单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液各科室使用情况脑血管专科神经外科神外ICU中西医结合科神经内科康复科内分泌科病例数5613122421655表1 单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液各科室使用情况统计表图2 单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液各科室使用情况分布比例图2.2 用药适应症统计对抽查的病历进行患者患病情况调查，经统计如表2，抽查的277份病历资料中，血管性或外伤性中枢神经系统损伤（包括合并有帕金森氏病）病例数275例，占比99.3%；帕金森氏病病例数2例，占比0.7%。所抽查病历未出现不符合适应症用药的情况。单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液用药适应症统计血管性或外伤
6、性中枢神经系统损伤帕金森氏病病例数2752表2 单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液用药适应症统计表2.3 超说明书使用情况统计在使用剂量方面，该药说明书剂量为每日20-40mg，遵医嘱一次或分次肌注或缓慢静脉滴注。 在病变急性期(尤急性创伤)：每日100mg，静脉滴注；2-3周后改为维持量，每日20-40mg，一般6周。对帕金森氏病，首剂量500-1000mg，静脉滴注；第2日起每日200mg，皮下、肌注或静脉滴注，一般用至18周。 经统计如表3，在改善血管性或外伤性中枢神经系统损伤的治疗中，剂量符合说明书规定的20-40mg(病变急性期100mg2-3周）的病例数为224例（占81.5%），不
7、合要求为51例（18.5%），其中超出急性病变期仍使用100mg qd剂量的为41例（占14.8%），剂量过大为8例（占2.9%），超出最大疗程42天的病例数为2例（占0.72%）。疗程最短为1天，最长为131（病例号1064461）天，平均为13.4天。而涉及单纯性治疗帕金森氏病的2例使用剂量均未达说明书规定剂量（如图2）。单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液超说明书用药情况血管性或外伤性中枢神经系统损伤帕金森氏病剂量合理剂量不合理剂量合理剂量不合理病例数2245102百分比%81.518.50100%表3 单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液超说明书用药情况统计表图2 单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注
8、射液超说明书用药百分比统计图2.4 药物配伍和溶媒选择情况对收集的病历资料中合并用药的情况进行调查，不合理的合并用药主要为重复用药，表现在使用神经节苷脂钠针的同时使用了脑苷肌肽针（因两者均为神经营养药物）。脑苷肌肽针主要成分是多肽和多种神经节苷脂，与单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液具有相同的成分，其联合用药的临床疗效目前暂未检索到文献支持，但增加有效成分含量可能增加药物不良反应的风险。对收集的病历资料中药物溶媒使用情况进行统计，其中以生理盐水为溶媒的占比近一半，以不同浓度葡萄糖溶液为溶媒的较少。统计结果汇总如下：单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液溶媒选择汇总溶媒种类病例数百分率0.9%氯化钠25
9、0ml12449.20630.9氯化钠100ml5321.031710%葡萄糖250ml51.984110%葡萄糖50ml10.39680.9%氯化钠+10%氯化钾5521.82530.9%氯化钠+10%氯化钾+乙酰谷氨针250ml72.777810%葡萄糖+胰岛素针10.39680.9%氯化钠+乙酰谷氨针41.58730.9%木糖醇10.39685%葡萄糖10.39682.5 药物不良反应调查中未发现病历中记录有与单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液相关的不良反应。但有用药记录的为25份（占9.9%），无用药记录的为227份（占90.1%）。3.讨论神经节苷脂是含有唾液酸的一类膜糖脂的总称4。它
10、最早被发现于本世纪三十年代，十五年后又从细胞膜中分离得到，六十年代以后，才引起越来越多神经生物学家的重视，成为涉及神经生化、细胞、药理、生理、发育等许多专业的热门课题之一。迄今为止,对神经节苷脂的分子结构、分类、理化性质已经研究得比较明确，但对它的生物学功能却仍然了解甚微。节普脂之所以引人注目，有以下三个原因：1、神经节苷脂虽然存在于动物的几乎所有组织中，但在脑细胞膜中含量特别丰富，其种类和分布也更为复杂；2、某些遗传性脂类代谢症 (如黑朦性痴呆 )患者的皮层锥体细胞中积累了大量的节普脂,形成巨神经突,严重影响神经系统的功能。3、某些神经毒素(如破伤风毒素、霍乱毒素 )与脑细胞专一地结合某些神
11、经节苷脂成分。基于上述发现，研究人员对其做了大量研究。3.1 神经节苷脂的生理功能3.1.1 促进脑发育在哺乳动物脑发育过程中，神经节苷脂的总量及每一单一成分的配比均与神经组织形态发生相平行，神经母细胞分裂增殖到神经元分化成熟，神经节苷脂的含量激增，其中GM1的增长主要出现在神经细胞分裂增殖早期2,4，而随着脑衰老，神经元数量减少，突触退化，神经节苷脂含量也逐渐下降。研究认为GD3有利于细胞的分裂增殖，GM1有促进神经元萌发突起的作用，GT1、GD1a、GQ1等参与神经细胞间的识别和突触联系的建立，这些多唾液酸节普脂的出现是神经元成熟的膜标志。3.1.2 参与突触神经递质传递神经节苷脂是定位在
12、细胞质膜上必不可少的结构成分，临床研究4,5发现增加质膜的神经节苷脂的含量，有助于提高膜流动性和通透性，促进了突触小泡与膜融合，有助于神经递质的传递。从而起到改善神经退行性病变的治疗作用。3.1.3 促进脑高级功能的形成研究发现，神经节苷脂GM1是霍乱毒素和无毒霍乱毒素B亚型的专一性受体，若与之结合可诱发癫痫样改变。不论是敲除GM1合成酶基因的小鼠还是接受注入GN1抗体的小鼠1-3,7，神经系统发育缺陷，学习和记忆能力大幅下降，甚至出现神经退行性病变。3.1.4 促进神经再生神经再生的实质是遭受损伤的神经细胞形成新的突起，并与靶细胞重建突触联系。值得注意的是神经节苷脂仅使神经再生过程中固有的多
13、重神经支配的现象的时相提早4，但神经纤维的数量无明显增减，说明神经节苷脂只是促进了一种本来就存在的生理活动，而并不是能够使已经死亡的神经细胞重新生成。3.1.5 介导信息跨膜传递体外实验证明神经节苷脂与钙离子有很强的结合力，当神经冲动传递到时，其释放与之结合的钙离子，主要通过cAMP调节细胞内电生理活动4,5。神经节苷脂也可以通过其他机制介导细胞间的信息传递，梁庆成等5指出神经节苷脂还可以通过抑制Ca2 +持续内流、抑制谷氨酸对蛋白激酶C的激活、改变Na+-K+ -ATP酶周围的脂质环境或膜的稳定性、影响谷氨酸神经元和谷氨酸转运体神经元等机制来抑制细胞兴奋性神经毒性。他还指出神经节苷脂可通过抑
14、制胱冬酶-3、调节Bcl-2和Bax的表达、激活磷酸肌醇3-激酶等机制来抑制细胞凋亡。其他与调节细胞信号传递的机制还包括与神经营养因子和生长因子相互作用、调控神经元型NO合酶来源的NO合成、诱导热休克蛋白(HSP)70表达和协助传递神经递质等。3.2 GM1的临床应用GM1的说明书规定的适应症为用于治疗血管性或外伤性中枢神经系统损伤等；帕金森氏病。我院在临床上多作为颅脑手术术后用药，帮助促进患者脑神经系统的功能恢复。血管性或外伤性中枢神经系统损伤方面的应用主要包括脊髓损伤、脑萎缩、脑梗死、脑出血、脑损伤、小儿脑瘫、新生儿缺氧缺血性脑病等6,8-11，其治疗剂量分为两种，一般剂量和维持剂量为每日
15、20-40mg，而在病变急性期(尤急性创伤)用量则为每日100mg，急性病变期一般为2-3周，包含手术前后用药。实验室研究中6也发现GM1在治疗阿尔兹海默病、亨廷顿病以及周神经病变等有一定作用。值得注意的是GM1在儿童患者中的应用，GM1可用于儿童患者且较少出现毒副作用，在治疗小儿脑瘫、儿童病毒性脑炎、儿童手足口病脑炎和小儿周围神经病变中已有文献报道使用12-14，但使用剂量一般未做调整。对帕金森氏病，说明书规定首剂量500-1000mg，静脉滴注；第2日起每日200mg，皮下、肌注或静脉滴注，一般用至18周。但说明书对治疗药物的相互作用未做说明，文献报道的不良的药物相互作用未有发现。本院两例使用单唾液四己酸神经节苷脂的患者均为达说明书规定剂量，临床疗效也有待考究。虽目前说明书中尚未有严重不良反应的提醒，但检索本药近年的相关文献15-17仍有不良反应的报道（如过敏性皮疹、过敏性休克等），因此建议无特殊情况下尤其是对儿童、老年患者、过敏体质者等特殊人群用药应尽量参考说明书，以保证用药的安全性。在临床溶媒的选择方面，我院和经检索的国内文献多采用0.9%氯化钠250ml配制，临床未见与溶媒相关不良反应报
