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1、I期临床试验目的：研究人对新药的耐受程度，了解新 药在人体内的药代动力学过程，为II期临床 提供安全有效的给药方案。在健康志愿者 身上试验。 1.人体耐受性试验 2.药代动力学试验在健康志愿者进行药 动学参数和生物利用度测定。II期临床试验目的：确定药物疗效适应症和副作用,对该药安全有效性作岀初步评价O1II期临床试验应符合四性， 原则：代表性试验抽样应符合总体规律。 重复性研究结果经得起重复检查。 随机性分组应符合随机分配原则。 合理性试验设计要合理。2药效评定标准 一般采用四级标准:痊愈、显效、好转。1无效。以痊愈+显效+好转，合计计算有效率。3匕不良反应评价A 型 g匚三帀用引起得三三三
2、三三三B型：特异性反应。Ill期临床试验 II期的延续，扩大的临床试验，完成300病 例临床试验。目的：在较大范围内评价新药的有效性和 安全性二二IV期临床试验即土市后临床试验I衆称上曲后监测。-目的：进一步考察新药的安全有效性。包括一下内容： 1.扩大临床试验 2.特殊对象临床试验 3.补充临床试验对新药认识的阶段性 一般经过4个阶段：怀疑一推崇一低谷一合二S 应用 二二二二 二二二二第2章血浆药物浓度及监测的临床意义血浆药物浓度与药效药浓度与药效相关性药物剂量与药效之间的关系在个体之间差别较大。 一些因素影响血药浓度和药效三三三三三剂量血药浓度药效个体内差异 疾病状况 - 药物相互作用个体
3、差异-剂型及给药途径 疾病情况 药物相互作用1地高辛血药浓度与药效、中;毒及心室率地遛莹血药浓度相关。地高辛血药浓度与充血性心力衰竭地疗效 相关性较差；而与控制心房颤动地相关性 较好。地高辛血药浓度与病人的心室率之间成明 显地依从性。2异烟聊血药浓度与药效、外周神经病变三兰异烟月井治疗结核时，血药浓度与疗效之间成相_亠外周神经病变的发生率不取决于剂量,赖于体内血药浓度的持续时间0因此，慢乙酰化者发病率高。而依4氯霉素血药浓度与毒性异烟月井肝炎在快乙酰化者发病率较高。 乙酰化状态与有效血药浓度持续时间，与肝毒 性有相关性。4氯霉素血药浓度与毒性3苯妥英有效血浓度与癫痫发作药浓度与药效的无相关性击
4、中就发动药物 有些药物的药效一旦产生后，药效的持续与 受体周围的药物浓度无关。甚至血浆和组织中 药物早已消除，而药效仍持续一段时间。女口：单胺氧化酶抑制剂;利血平；抗肿瘤药等4氯霉素血药浓度与毒性血药浓度监测靶效应靶浓度靶效应一一临床药物治疗的终点药物作用菇巴扁后邑的效应ms数应可为 二治疗的目的或终点，也可以是一个代用的或中 间的治疗指标。靶浓度一一药物治疗的中间性终点靶浓度：与用药目的（治疗终点）有规律性及 半定量关系的血药浓度，在无合适治疗终点或 靶效应时可作为药效指标。1、靶浓度的测定三适用于下列情殛三三三 = 三三 1.找不到一个靶效应作为治疗指标;三I 2.个体之间药动学变异大，而
5、个体内变异小; 3.药物的治疗指数很小；-4.新药的临床试验1、血药浓度监测的局限性 1.血药浓度监测局限性的原因: 血药浓度监测的是原形物，未包括活性代谢产物;(2)血液中药物数量的变化，与受体一药物复合物的数量变化及药物在受体附近和组织中浓度不一致; （3）所测血浆药物是总浓度，而发挥药效的是游离药 物； （4）受体的密度，其周围的pH值及电解质浓度，可 明显影响药效； 1.游离血药浓度的测定测定血浆游离药物，可用下列方法:平衡渗透法超离心法 超滤法 凝胶滤过法药物与蛋白结合取决于：.-药物与蛋白质的亲和力 (3)蛋白质浓度(4)结合部位上是否有其它物质存在。1. 唾液中药物浓度的测定=二
6、=-(2)血浆药物浓度为总浓度，而唾液浓度为游离药物浓度 血浆蛋白结合高的药物，唾液浓度较低。四、血药浓度测定的适应范围 1.为新药建立合理的治疗方案 2.预防性治疗药物的血药浓度监测3.治疗指数小的药物的血药浓度监测 4.治疗药物的中毒症状与疾病本身所引起-的症状极易混淆-5.药物口服吸收不规则I 6.疑有耐药性发生治疗药物监测(TDM)一、TDM的目的和意义二 在什么情况下,那些药物需要TDM 1.写血药浓度与药效或毒性反应关系密切的药物V* 2.药物代谢的个体差异大，或程非线性清除的药物 3.在某些病理状态下2-4.合并用药时，药物之间的相互作用-/ - 5. 需要长期服用的药物 6.中
7、毒症状与疾病本身症状不易区别的药物三、TDM的方法- HPLC-荧光法放射免疫法荧光偏振免疫法TDM的注意事项 1.测试技术和方法必须具有高灵敏性 2.血药浓度测定，必须正确认识其临床意义和价值 3尸必须掌握好采药时间 4.目前测定的多是药物总浓度，测定游离药物浓度意 义更大 5.有些药物的代谢产物具有活性 6.药物的旋光性 7.样本必须及时测定。第3章 临床药物动力学基础药物动力学(又称药物代谢动力学， - - ， , ，- _ ， “ ” 亠 “I“ I “ - pharmacokinetics, PK)是应用动力学的原理研究 药物及其代谢产物的体内过程，即机体对药物的吸 收、分布、代谢和
8、排泄的过程与时间之间的关系。临床药物动力学 (clinical pharmacokinetics,)-将药物代谢动力学基本原理和方法应用于人体对药 物的吸收和处置的动力学过程。一、药物的体内过程1 药物的吸收药物吸總换卩Pt ion简单被动扩散易化扩散主动转运药物的转运方式 药物的理化性质 给药途径 2 剂型胞饮等吸收部位的血流状况 药物浓度1.1消化道吸收(gastrointestinal absorption) 口腔吸收胃肠道吸收从胃吸收 从小肠吸收 从直肠吸收影响消化道吸收的主要因 ZZZZ药物的理化性质 二 剂型 食物 胃肠道的功能状态1 首过效应- 药物的相互作用 1. 2 非消化道
9、吸收(Non-GI absorption)静脉给药肌肉注射皮下给药肺吸入皮肤给药2. 药物的分布(distribution) a组麵1流量三三三三三 b蛋白结合率： c体内特殊屏障:血脑屏障胎盘屏障3. 药物的生物转化(biotransformation)主要垂肝眶学物通过生物蚤化唾生三下结果:- 三華化成无活性代谢翅三三三三三三三 无活性药物转变为有活性的代谢物二二 : 将活性药物转化为其它活性物-产生有毒物质4. 药物的排泄EHiE(excretion)肾排物匹肾排泄隹滤过症分泌胆汁排泄二、药物动力学基本概念1.房室模型(compartment model)1.1 一室模型(one-com
10、partment model)X。给药量 机体K消除速率常数1. 2 二室模型(two-compartment model)X。k21K12V22. 动力学过程(速率过程，rate process)2. 1 一级速率(fiist-order rate)药物在单位时间内以恒鈕倂百分率转运或转化。 de/dt二-Kc积分后得：c=coe_Kt-%为初始血浆药物浓度，K为一级消除速率常数 22 零级速率(zero-order rate)药物得消除速率在任何:时可都是恒症的, 三三爭体内药物浓度无关三三三三三三公式：dc/dt二-K。积分后得：c二C0-Kt-K。为零级消除速率常数-弋- 2. 3 饱
11、和动力学过程(MichaelisMenten kinetics :-de/dt=-Vmc/ (Km+c)二叱为米氏常数，Vm为最大速率-当Kmc时，即在低浓度时，M-M式可简化为：-dc/dt=-Vmc/Km二-这时的药物浓度下降速率与药物浓度呈正比，相近 一于一级动力学。当当cKm时，即在高浓度时，M-M式可简化为：了de/dt 二-Vmi表示药物浓度下降速率已处于最大速率，为零级过 程。)一房室模型 1.单次静脉注射c=coe_kt lgc=lgc0-_k_ t1/2=0.693A? v=x0/c0CL=KV二房室模型单次静脉给药 c=Aeat + B“t lgc=lg B-pt/2303
12、E Lgcr=lgA-at/2.303 11/2a=0.693/at i/20=%93/|3三、药物动力学的基本参数及意义1.表观分布容积(Apparent volume of 二 distrib) Vd=X/C01 Vd的计算： Vd = X/co（V外推）_I v3=fx0/p.auc（V 面积）Vss 二 V1+V2+（V 稳态）z 在一室模型中，V外推=v面积=v稳态 在二室模型中，V外推V面积V稳态意义:在于利用Vd可对药物在体内的分布情况作出推 断，反映药物分布的广泛程度或药物与组织成-分的结夸程董=二二二=?体重70血的人，血浆容积约3L,细胞间液约9L,细胞内 液约28L E血
13、液攻外的水分达3九。 35L三三三三茗物主要分布在循环系统中肝素 0. 06 (0. 05-0. 07L/kg)1020L分布在细胞外卡那霉素 0. 2 (0. 14-0. 3L/kg) 40L分布细胞外液异烟月井 0. 6 (0. 4-0. 7L/kg)I 100200L分布深部组织氯丙嗪 20 (2-20L/kg) 2清除率(Clearance, CL)指单函亘匣体液或血浆叠药物被完 一全清除三三三三三三三三三z表达式二云二(dx/dt) /c二KX匡匡三三三-总清除率 CLs=CLr+CLh+CLotherCLr肾清除率；CLh肝清除率。 3.消除速率常数(K)半衰期(tl/2)z K表示单位时间内体内药物消除的速率。-r
