《修改部分文献综述》由会员分享，可在线阅读，更多相关《修改部分文献综述（19页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、 佳木斯大学药物化学硕士点研究生毕业论文文献综述（2010级）题 目：LbL抗菌膜制备研 究 生：李泽指导教师：刘 红 副教授2011年1月15日 1基于高电荷的Dawson-多酸阴离子和喹诺酮金属化合物阳离子的LbL膜制备及性质研究1. 喹诺酮金属配合物的研究进展1.1 喹诺酮的配位化学喹诺酮类(Qulnolones)药物是一类以喹诺酮母核作为基本骨架的化学合成抗菌素，自60年代初喹诺酮类药物第一个产品奈啶酸(nalidixic acid)问世以来，经过40多年的发展，特别是自20世纪70年代后期诺氟沙星问世以来，氟喹诺酮类新药的研究和开发，在世界范围内迅速发展。目前，已有50多个喳诺酮类药
2、物被合成和进行药理筛选，已上市的该类药物有十几种1。喳诺酮类药物己成为当今世界上争相开发、生产和应用的重点药物，是抗感染药物中开发最活跃的领域之一。当喹诺酮类药物和金属离子形成配合物后，使该药物不仅具有抗菌活性，而且可以获得抗病毒及抗肿瘤活性。有些金属离子和喹诺酮类配合后造成抗菌活性增强，所以对于喹诺酮类配合物的研究得到了更多的关注。随着喳诺酮类药物的不断开发，近年来国内外对喹诺酮金属配合物的报道大幅度增加。文献中对萘啶酸(Hnal)、诺氟沙星(Norf)、西诺沙星(Cx)、环丙沙星(Cip)等药物配位或络合行为研究相对较多。喹诺酮与金属主要形成两种类型的化合物:一种是金属配合物；另一种为离子
3、型化合物。Barba-Behrens等2报道了萘啶酸与Cr、Mn、Fe、Ni、Cu、Zn、Mg、Ca、Hg和Pd等形成一系列配合物的制备方法及光谱性质。通过元素分析确定蔡陡酸与大部分二价金属离子以摩尔比为2:1的比例生成配合物，与部分金属离子生成配位聚合物。通过红外光谱分析，用萘啶酸的羧基v(va-vs)的变化值来判断羧基的配位方式，其中Cu()、pd()、Fe()、Cr()与萘啶酸羧基以鳌合的形式结合，其余则以桥联的形式配位。Jua R. acona和Carecln Toledo 3 对环丙沙星与过渡金属的反应进行了研究，合成了两种类型的配合物：M(Cip)(OAc)(H2O)23H2O(M
4、=MnII，Co，Cuor Cd)和M(Cip)(OAc)6H2O (M=Nior Zn)，并用物理化学方法对其结构进行了表征，实验数据表明环丙沙星中3位羧基上的一个氧原子和4位酮基氧原子与金属离子配位，在这一系列配合物中环丙沙星为一价二齿配体。Stevenc.Wallis等解析了配合物Cu(Cip)2Cl211H2O、Fe(Cip)(NTA)3.5H2O (NTA=nitrilotriaeetate)的晶体结构，环丙沙星都是通过羧基的一个氧原子和酮基氧原子以二齿形式与金属形成八面体空间构型。文献解析了配合物Zn(Norf)24H2O的晶体结构，Zn2+配位数为6，两个诺氟沙星通过羧基的一个氧
5、原子和酮基以二齿形式配位，而在轴位上另外两个诺氟沙星以呱嗦基上的N原子与金属锌配位，构成八面体构型。此外文献对VO(Cip)2(H2O)、Cu(hsm)(Cx)NO3、Ni(Cx)2(DMSO)4H2O、Cu(Cx)2H2O等进行了晶体结构解析，发现虽然配位空间构型多样，一般为八面体，四面体、四角锥形、平面四边形等，但参与配位的喹诺酮具有共同的特点，即通过3位羧基的一个氧原子和4位酮基氧原子以二齿形式参与配位；喳诺酮药物与金属形成简单的一维配合物。文献4解析了Cd2(Cx)4(H2O)210H2O的结构，发现每个Cd原子分别与两个Cx分子中的酮基氧原子和羧基的一个氧原子配位，另外还与第三个Cx
6、分子中的两个羧基氧原子以及水分子配位，形成八面体构型。其中两个Cx分子是以三齿鳌合和桥联的形式结合，另一个是以双齿鳌合形式结合，这一结构较为少见。目前对在第二配体(如N-配体，梭酸配体等)的存在下喹诺酮配合物的配位研究相对较少。Mendoza-Diaz报道了Zn(N-N)(nal)(X)NH2O系列混配配合物的合成与表征。其中N-N为phen或2, 2-biPy等N-N配体；nal是萘啶酸阴离子；X为硝基离子或氯离子。由13C-NMR研究可推出配合物具有五配位三角双锥几何构型，其中萘啶酸阴离子通过3位羧基氧原子和4位酮基氧原子共同配位。1.2 喹诺酮配合物的生物活性研究在研究喹诺酮的配位化学的
7、同时，少数研究小组也对喹诺酮金属配合物的抗菌活性进行了研究。如Juan R等对合成的六种环丙沙星配合物进行了抗菌测试，发现所有配合物和配体对蜡样芽胞杆菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抑制活性相同，而锌和铜配合物对绿脓杆菌的抗菌活性比环丙沙星强，对伤寒沙门氏菌的抑制，铜配合物的活性最强。D. K. Saha等合成了三种铜的环丙沙星混配配合物：Cu(Cip)(phen)Cl)(BF4)4H2O, Cu(Cip)(bipy)(Cl)(BF4)2H2O和 Cu(Cip)(dafone)(Cl)(BF4)2H2O (dafone=4,5-diazafluoren)，抗菌活性显示混配配合物的抑菌活性显著提高
8、，文献认为这是由于铜离子配位后增加了配体的脂溶性，从而增强了对细胞的渗透，使得浓度增大，活性增强。目前对配合物的抗病毒和抗肿瘤活性的研究报道过：测定了Cu(Norf) (phen)(H2O)NO33H2O (I)、Cu2(Cfc)2(bpy)2(pip)6H2O(II)、(Hcip)2Cdcl43H2O (III)以及Cd(L)36H2O L=onoxaein，ciprofloxaein，norfloxacin等，对HL-7402 (人肝细胞性肝癌细胞)和HL-60 (人急性早幼白血病细胞) 的抗肿瘤活性实验。研究发现I、H和V对HL-60和HL-7402均有很强的抑制作用；Hl对HL-60有
9、很强的抑制作用；IV对HL-7402有很强的抑制作用，对HL-60有较弱的抑制作用；而VI对HL-60和HL-7402都没有抑制作用。氟喹诺酮类药物是一类重要的抗菌药物，金属离子对该类药物在体内的活性有重要影响。许多金属离子可与喹诺酮分子中的3位羧基和4位酮基配位形成配合物，对喹诺酮与金属离子配合物的合成和结构性质研究己有不少文献，并有文献报道了部分配合物的抗菌活性5-9。大部分喹诺酮类配合物的生物活性与原配体相当，小部分配合物的生物活性可能强于或弱于相应的原药物，部分配合物具有抑肿瘤活性。配合物Fe()、Zn()与诺氟沙星金属配合物的结构及体外抑菌实验10，结果表明这两种配合物比配体具有更强
10、的抗革兰氏阴性菌活性。Cu()、邻菲啰啉与诺氟沙星的三元配合物对Ecoli有很高的灵敏性11。Fe()和诺氟沙星形成的配合物则只有在比诺氟沙星更高的浓度下才显示出抗菌活性12。有文献表明配合物与配体具有同样的抗菌活性13，但铜的配合物却存在着矛盾的结果，即在高浓度下抗菌活性反而减弱14-17。曹凤歧等18合成了4种La, Pr, Nd和Sm的氧氟沙星配合物，并进行了抗菌活性实验。结果表明，该四种配合物对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和绿脓杆菌都有较高的抗菌活性，稀土离子对配体氧氟沙星的抗菌活性无抑制作用。钆的诺氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星配合物以及其配体对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、藤黄色八叠球菌和绿脓
11、杆菌也呈现出良好的抑菌活性，钆离子对这3种喹诺酮类配体自身的体外抗菌活性没有明显的影响；La, Ce和Nd-氧氟沙星配合物对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌一样也表现出活性19。王国平22等人通过合成以喹诺酮药物分子为配体的配合物抗肿瘤研究为发现新型抗癌药物提供了新思路，对于开发喳喹诺酮药物的应用和金属配合物抗癌新药具有理论意义和实践意义。不过，金属离子与喹诺酮分子中的3-位羧基和4-位酮基配位形成配合物，也可减弱药物的活性。Hoffken等23首先报道，若同时服用含钙镁离子的抗酸剂和环丙沙星，以同时服用含有锌铁离子的多维口服液和环丙沙星，可导致环丙沙星药效丧失贻尽。用Ca2+，Mg2+滴定喹诺酮溶液
12、时，其溶液的生物活性减弱。喹诺酮类抗菌药物的配位聚合物具有某种光、电功能自从1942年Weissman发现镧系离子的-双酮敏化荧光以来24，大量稀土有机配合物的光致发光行为从理论和实验上均得到了广泛的研究，并取得了极为丰硕的成果25, 26。1989年，Tang开创了高性能有机电致发光(Electro-lumi-nescence, EL) 的新领域27, 28。对于具备优良的光致发光特性和电致发光性能的稀土有机配合物的研究己经成为热门29-31，因为这类化合物有望成为具有较强竞争力的一类电致发光材料。选择一定结构的有机配体，可以通过与稀土中心离子的配位而构成有效的能量传递体系。目前，有机配体的
13、选择主要有-二酮类、羧酸类和取代羧酸类等。喹诺酮衍生物含有a-酮酸结构具有较大的共轭度。有研究表明，它们能与镧系离子配位并发生分子内能量转移，产生稀土离子的特征荧光的特点32, 33。如用其作配体与Eu, Tb形成的配合物与导电高分子作发光层有可能构成性能优良的电致发光器件的基质34。杨军等选择了共轭度较大的氧氟沙星这类喹诺酮衍生物作配体，合成Eu, Tb的配合物，并讨论它们的光谱性质，为设计新型的光致发光材料提供了思路。另外，喹诺酮类抗菌药物由于它们结构中还存在着多个潜在的配位点。除了羰基氧和羧基氧能与金属离子螯合成稳定的六员环，且其中的羰基氧原子或羧基氧原子还能以双齿的方式与金属离子配位。
14、含哌嗪基的喹诺酮类抗菌药物，其哌嗪基上的端基氮也能参与配位，为构筑配位聚合物起桥梁作用。当选择不同的金属离子与它们形成配位聚合物时，配合物也会表现出不同的性质，目前，文献报道了部分有关喹诺酮类抗菌药物的配位聚合物。主要有南京大学熊仁根教授课题组，他们不仅合成了相当多的配合物，并测定了它们的结构，还发现了多种从未出现过的配位方式35，也合成了一些配位聚合物，发现锌与诺氟沙星形成的二维的具有孔洞结构的配位聚合物具有很强的发蓝光的性质36，锰与诺氟沙星也能形成结构相似的二维结构37。2. 多金属氧酸盐的结构及和生物活性2.1 常规结构多金属氧酸盐（polyoxometalates，缩写POMs，简称
15、多酸）化学至今已有近两个世纪的历史，是无机化学中的一个重要的研究领域3841。1826年，Berzerius成功的合成了第一个杂多金属氧酸盐12钼磷酸铵(NH4)3PMo12O40nH2O42粉末样品。1864年，C.Marignac合成了钨硅酸，并用化学分析方法确定了钨硅酸的组成，开拓了多酸研究的新时代39。1929年，Pauling的多酸“花篮”式结构设想44使多酸化学进入了一个新的时期。1934年，英国的J.F.Keggin通过X射线粉末衍射实验确定了H3PW12O405H2O的晶体结构44,提出了著名的Keggin结构模型。Keggin结构与此后陆续发现的Dawson、Anderson、Waugh、Silverton、Lindqvist结构被定义为多酸的六大基本结构(见图1)。图1 Six typical structures of polyoxoanions:(a)Keggin;(b)WellsDawson;(c)Anderson;(d)Silverton;(e)Waugh;(f)Lindqvist.(a) Keggin结构及其衍生物: Keggin结构通式可表示为XM12O40n-(X=P, S
