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1、摘 要目的 制备形状圆整、粒径均匀,具有一定吸水度的交联糊精微球,作为广谱杀菌剂碘的载体,用于治疗有渗出物伤口的治疗。方法 首先考察水相交联条件中各因素即,碱用量、交联剂用量、反应温度、反应时间对交联产物吸水度的影响。再利用反相乳化法合成交联糊精微球,筛选合适的油相及乳化剂,并考察油水比、乳化剂用量、乳化时间对乳滴及交联糊精微球粒径的影响。结果和结论 水相交联试验结果表明,在一定围吸水度与碱用量,交联剂用量成反比,反应时间、反应温度对吸水度影响不大。采用反相乳化交联时,采用液体石蜡做油相,Span80做乳化剂时可以获得粒径分布均匀的W/O型乳剂,液体石蜡：水相：Span80为40：40：10时
2、可以获得粒径大小合适,且分布均匀的乳剂,在此基础上加入4ml交联剂可以获得吸水度适宜的交联糊精微球。 关键词 微球；反向悬浮铰链；吸水度前言糊精是最早的改性淀粉,广义上认为,通过化学法或酶法处理获得的淀粉降解产物均可称为糊精。但为了区别水解程度的高低,通常将局部或部分淀粉降解产物成为糊精。其分子式为n。聚合物在光、热、辐射线或交联剂作用下,分子链间形成共价键,产生凝胶或不溶物的反应称为交联。吸水性高分子发生交联后,强度、弹性形变稳定性大为提高,不溶解于水,为基质提供了一个骨架。环氧氯丙烷ECH是一种常用的交联剂,本试验中,就使用环氧氯丙烷作为交联剂。糊精分子之间的交联是以水溶液中进行的,因此合
3、成交联糊精微球首先要确定糊精溶液的交联条件1,我们将交联糊精微球的制备分为两步进行研究,首先确定糊精溶液生成交联糊精凝胶的条件,即对水相交联条件进行摸索,通过一系列试验确定了交联过程中的糊精溶液中糊精与水的比例、碱用量及交联剂用量以及反应温度和时间等合成条件,然后是在合适的交联条件下进行乳化,也就是在油相和乳化剂的参与下生成微球状交联糊精产物。微球microspheres系药物与高分子材料制成的基质骨架的球形或类球形实体4。是近40年来应用于药物的新工艺、新技术。自1967年Van Wezel成功将小的球形颗粒作为细胞生长的三维支架以来,有关微球的研究就受到了越来越多的关注。在确定水相交联条件
4、的基础上,本章将进行反相悬浮法交联的研究,旨在制备形状圆整、粒径合适,分布均匀的微球。悬浮聚合是借机械搅拌或剧烈震荡和悬浮剂的作用,是单体呈分散液珠状分散于悬浮介质中进行聚合反应的方法,因此又称为珠状聚合。每个小的液滴实际上是个微小的本体聚合装置,所以他的反应机理及动力学在相同条件下与本体聚合体基本上是相同的。悬浮聚合的单体不溶于分散介质,其产物也不溶于分散介质,为防止液珠相互黏结,聚集成团,须加入悬浮剂也称为分散剂或稳定剂。分散聚合一般采用水为分散介质,采用油做分散介质的时候称之为反相分散法。本研究使用的就是反相分散的方法,让单体水溶液以液滴的形式分散在油性介质中,待其分散成大小均匀的液滴后
5、,加入交联剂,在一定条件下发生交联反应,液体形式的单体发生相变,生成固态的凝胶微球。在前面的容里,我们已基本摸清了水相交联条件,下一步就是在前面的基础上采用反相悬浮法合成交联糊精微球。在这部分中我们首先确定乳化条件,即选择合适的油相、乳化剂和乳化方法,用光学显微镜对乳化过程进行了跟踪观察,以乳滴粒径及形态为指标,考察了油水比,乳化剂用量,碱用量及搅拌速度对乳化的影响,并确定最佳的乳化条件。在确定的最佳乳化条件的基础上向体系中加入适量交联剂,在一定的温度及时间获得外观圆、粒径均匀,并具有一定吸水能力的交联糊精微球5。1. 水相交联1.1 材料与仪器1.1.1原料与试剂型糊精Sigma公司；氢氧化
6、钠XX市博迪化工；环氧氯丙烷XX市博迪化工；盐酸经济技术开发区试剂厂。液体石蜡XX市博迪化工；甲苯XX市百世化工；植物油渤海油脂工业；司盘20；司盘40；司盘60中国医药集团化学试剂公司；司盘80；土温60中国医药集团化学试剂公司。1.1.2仪器电子天平赛多利斯仪器系统；鼓风干燥箱XX市泰斯特仪器；高速万能粉碎机XX市泰斯特仪器；SHZ-型循环水真空泵亚荣生化仪器厂；傅立叶红外色谱仪BRUKER,IFS55,Switzerland；DSC热分析仪Perkin Elmer,USA。S7401型定时电动搅拌器鄄城华鲁仪器公司；JP-500架盘药物天平常熟是双杰测试仪器厂；恒温水浴槽鄄城电热仪器厂；
7、1.2. 方法与结果1.2.1 交联方法将一定量糊精溶于一定浓度的氢氧化钠溶液中,用玻璃棒沿着一个方向搅拌,直至均匀,搅拌下缓慢滴加定量环氧氯丙烷,使之均匀分散于糊精溶液中,密封,放入烘箱中恒温反应一定时间,即得交联产物2,将所得的凝胶状交联产物初步粉碎,用1M HCl洗至中性,用布氏漏斗抽干,60干燥至恒重。1.2.2 吸水度考察方法试管倒立法测定微球吸水度将干燥后的固体交联产物用高速万能粉碎机粉碎,过筛,取100目与200目之间粉末待用。取3支10ml的具塞试管,分别称重m,称取约0.7g待测粉末分别置于三个试管中,称取粉末加试管和塞子的重量M1,加入约5ml待吸收的液体,盖上塞子,上下振
8、动试管,使粉末和液体充分接触,然后再加足量的液体,静置一定时间,让微球充分溶胀。用滴管吸去上层未被吸收的液体,将试管倒立,用滤纸吸收堵在试管口吸收剩余的未被吸收的液体,直至倒立时无液体滴下,将试管正立,并盖上塞子,称重M2,每份样品的干基吸水度g/g为1.2.3 糊精溶液浓度的确定以外观和吸水度为指标,固定碱浓度、反应温度、反应时间以及交联剂用量,考察糊精溶液浓度的影响。取6支100ml烧杯,各加入10g氢氧化钠,加入50ml蒸馏水,搅拌至溶解,分别加入15.0,20.0,25.0,30.0,35.0,40.0g糊精,按照2.1项下的方法各加入6.0ml交联剂在75下反应2h。吸水度结果如下表
9、1：糊精质量15.020.025.030.035.040.0吸水度7.29 6.416.15 5.42 4.61 3.90 结果,15的那份不太成形,35、40的黏度太大,在20、25、30中筛选1.2.4 碱用量的影响以外观和吸水度为指标,固定糊精溶液的浓度、反应温度、反应时间以及交联剂用量,考察碱用量的影响。取5支100ml烧杯,分别加入2.0、4.0、6.0、8.0、10.0g氢氧化钠,加入50ml蒸馏水,搅拌至溶解,各加入25.0g糊精,按照2.1项下的方法各加入6.0ml交联剂在75下反应2h。吸水度结果如下表2：碱用量2.04.06.08.010.0吸水度4.594.124.695
10、.956.78结果,2的刚刚能形成凝胶,颜色很漂亮,为白色,水洗的时候为中性,4的ph为9,而6以后的都是14。1.2.5 交联剂用量的影响以外观和吸水度为指标,固定糊精溶液的浓度、碱用量、反应温度以及反应时间,考察交联剂用量的影响。取9支100ml烧杯,各加入8g氢氧化钠,加入50ml蒸馏水,搅拌至溶解,各加入25.0g糊精,按照2.1项下的方法分别加入3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10.0、11.0 ml交联剂在75下反应2h。吸水度结果如下表3：ECH ml3.04.05.06.07.08.09.010.011.0吸水度6.796.395.565.464.694
11、.564.444.164.26从图上可以看出,1.5-3.5的时候变化较大,后面的时候变化就不大了,可能由于操作的原因,结果差别比较大。但是总的趋势还是随着交联剂的增加,吸水度增加的,但前提可能是碱的量足够。1.2.6 反应时间的影响以外观和吸水度为指标,固定糊精溶液的浓度、碱用量、反应温度以及交联剂用量,考察的反应时间影响。取6支100ml烧杯,各加入8g氢氧化钠,加入50ml蒸馏水,搅拌至溶解,各加入25.0g糊精,按照2.1项下的方法分别加入8ml交联剂,在75下分别反应0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0h。吸水度结果如下表4：反应时间0.51.01.52.02.53.0吸水
12、度4.604.534.594.714.584.67从图上可以看出来,趋势比较明显,即反应时间对吸水度没有太大的影响,而对外观的影响也不大。但前提条件是,这是751.3 讨论在上面的试验中,分别对糊精溶液浓度、 碱用量、交联剂用量、反应时间这四个因素进行了考察。从直观分析的结果来看,前三个因素对交联产物吸的水度和外观影响比较大,反应时间对吸水度和外观的影响比较小。糊精溶液的浓度应该控制在20:5030:50这个围,我们对中间值25:50进行其他因素水平的选择,为了保证糊精溶液浓度在25:50时反应能够完全进行,将碱溶液的浓度控制在16%以上。在固定这两个因素的水平的基础上,将交联剂的加入量作为控
13、制吸水度的主要手段。因此,我们拟定糊精溶液中糊精：水：碱的里量为25：50：6,用此作为水相进行下一步悬浮聚合制备交联糊精微球的研究。2. 反相悬浮法制备交联糊精微球2.1 材料与仪器 同1.12.2 方法与结果2.2.1 油相、乳化剂和乳化方法的确定 我们从以下处方和方法中筛选我们所需的乳化条件：1油相：液体石蜡、甲苯、植物油、环己烷和氯仿的混合物；2乳化剂：Span20、Span40、Span60、Span80及Span与Tween20 、Tween40的混合物；3乳化方法：研磨法和机械搅拌法在大量预试验说明液体石蜡作油相,Span80作乳化剂,采用机械搅拌方法进行乳化时,可以形成W/O型
14、乳剂,方法简单,且无毒。2.2.2 乳化将15g糊精溶于30ml 12氢氧化钠溶液中糊精:水:碱=25:50:6,用玻璃棒沿着一个方向搅拌,得均一水相,取一定量油相置于250ml三颈瓶中,加入一定量乳化剂,用电动搅拌器匀速搅拌,待乳化剂完全溶解后加入一定量水相,在一定转速下搅拌,使体系乳化。2.2.3 粒径读取方法粒径读取方法：取少量乳液,用液体石蜡稀释,在显微镜下观察乳滴形态、粒径,并随机读取50个微球粒径,做出粒径分布图并读取中位径。2.2.4 单因素影响因素考察在确定处方组成的基础上,为了得到我们需要粒径围的乳滴,我们对影响W/O型乳液的粒径的因素进行了单因素考察6,实验如下：2.2.4.1 油水比的影响设定水相配比为糊精:水:碱=25:50:6,乳化剂用量为10g,搅拌器转速为600rmp,考察油水比对乳滴粒径及其分布的影响。试验容和结果见表5：表5：油水比对微乳粒径及其分布的影响组别12345油相用量/ml4040404040水相用量/g1020304050现象产生大量气泡产生大量气泡形成均一乳相形成均一乳相形成均一乳相乳化30min中位径/m3823281717图1：10g水相粒径分布图图2：20g水相粒径分布图图3：30g水相粒径分布图图4：40g水相粒径分布图图5： 50g水相粒径分布图由实验结果可知,
