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1、二、 国家“九五”国家九五攻关课题长效多肽微球注射剂项目，目前现状三、 充分利用目前的微求技术平台，已申报的国家专利：目前处于状况醋酸亮丙瑞林（leuprorelinacetate,LE）是强效促性腺激素释放激素激动剂（GnRH或LH-RH），临床上 用于激素依赖性肿瘤的治疗。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准的醋酸亮丙瑞林的剂型包括注 射液、微球、混悬液、植埋剂4 种。日本武田公司用乳酸和羟乙酸聚合物为骨架材料制备可释放1 个月、3个月、4个月的贮库型微球制剂已经在成功上市，该微球类制剂在体外可恒速释药1个月、 3个月或4个月，体内可维持有效且恒定的血药浓度达4周、12周或16周以上，能
2、有效抑制垂体一 性腺系统促性腺激素及睾酮分泌,对前列腺癌姑息治疗、子宫肌瘤和子宫内膜异位的治疗均获得满 意的疗效，显着提高；美国QLT公司生产的醋酸亮丙瑞林注射用悬浮液（Eligard?）可分别释放1 个月、3个月、4个月和6个月，用于晚期前列腺癌的姑息治疗；强生公司开发的醋酸亮丙瑞林钛 植埋制剂可在体内释放12个月，用于晚期前列腺癌的姑息治疗。（见附件1FDA批准的醋酸亮丙 瑞林制剂）。根据我公司现有的实验条件和实验经验，参照部分文献资料，按照武田公司的处方和 制备方法，可仿制醋酸亮丙瑞林3个月制剂。醋酸亮丙瑞林微球作用机理促黄体生成释放激素（LH-RH）属于下丘脑分泌的一种调节腺性系统激素
3、，为10个氨基酸 化合物。它由前下丘脑分泌后迅速由垂体门脉转运至腺垂体，调节促性腺激素（GTH），控制性激素 的合成与分泌，后者再调节性器官的生长发育。？当外源性LHRH或其类似物以生理脉冲频率（每 90?min 一次）短期、小剂量给药时，对垂体性腺系统起促进作用，临床用于治疗性功能低下、不排卵、 青春期延缓等症状；而以非生理脉冲频率长期、大剂量给药时，可抑制垂体分泌黄体生成素（LH）和 卵泡刺激素（FSH），导致性腺分泌激素能力下降，性器官萎缩，临床用于治疗一些激素依赖性疾病， 如前列腺癌、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位及青春期性早熟等。醋酸亮丙瑞林是一种LH-RH类似物，含有9个氨基酸，其
4、促黄体生成激素（LH）释放活性约为 LH-RH的15倍，它的抑制垂体-性腺系统功能的作用也强于LH-RH。醋酸亮丙瑞林是高活性的LH-RH 类似物，由于它对蛋白分解酶的抵抗力和对LH-RH受体的亲和力都比LH-RH强，所以能有效地抑制 垂体-性腺系统的功能。将醋酸亮丙瑞林包裹成缓释微球，在首次给药后能立即产生一过性的垂体- 性腺系统兴奋作用（急性作用），然后抑制垂体生成和释放促性腺激素。它还进一步抑制卵巢和睾 丸对促性腺激素的反应，从而降低雌二醇和睾丸酮的生成（慢性作用）。醋酸亮丙瑞林缓释微球作为一种缓释制剂，通过聚合物骨架材料包裹活性成分后，它恒定地向 血液中释放醋酸亮丙瑞林，故能有效地降低
5、卵巢和睾丸的反应，产生高度有利的垂体-性腺系统的抑 制作用。对子宫内膜异位症、子宫肌瘤或绝经前乳腺癌患者，皮下注射醋酸亮丙瑞林微球，使血清 中雌二醇下降到接近绝经期的水平，有卵巢功能抑制作用，可抑制正常排卵和使月经停止。对前列腺癌患者皮下注射醋酸亮丙瑞林微球，使血清睾丸酮浓度降至去势水平之下，具有药理 学的去势作用。对患有中枢性性早熟的男孩和女孩，皮下注射醋酸亮丙瑞林微球后，血清中促性腺激素的水平 降至青春期前的水平，表明对第二性征有进行性抑制作用。国内、外研发与市场现状注射微球是采用生物可降解聚合物为骨架材料，包裹多肽、蛋白质药物制成可注射剂，微球使在活 性药物体内达到缓慢释放目的，是近10
6、多年来各国学者大力研究的新领域。近年来FDA批准的微 球制剂达到30个之多。(见附件2FDA批准的部分微球制剂)其中用PLGA/PLA聚合物为骨架材 料的微球品种有9个。在诸多多肽缓释注射剂中，促黄体生成释放激素(LH-RH)类似物微球是研究最为成功的品种。目前 主要有曲普瑞林、亮丙瑞林、戈舍瑞林、组氨瑞林四种。曲普瑞林(triptorelin)是LHRH类似物，其 PLGA微球由法国Ipsen公司开发，1986年上市。？亮丙瑞林(leuprorelin)缓释1个月的注射微球由日 本武田化学制药公司开发，于1989年进入美国市场。戈舍瑞林由阿斯利康公司开发，1989年12月在 美国上市。组氨瑞
7、林由INDEVUS公司开发，2004年12月在美国上市；在美国上市的LH-RH类似 物长效制剂见下表。药品名称开发公司释放时间曲普瑞林(triptorelin)Ipsen1、3个月戈舍瑞林(gosereli n)阿斯利康1、3个月亮丙瑞林(leuprorelin)日本武田1、3、4个月亮丙瑞林(leuprorelin)QLT1、3、4、6个月亮丙瑞林(leuprorelin)强生(拜耳销售)12个月*已停止销售组氨瑞林(Histreli n)INDEVUS12个月FDA批准的LH-RH类似物除亮丙瑞林外，另外三个品种没有批准注射液剂型。在LHRH类 似物开发中，醋酸亮丙瑞林的开发厂家、制剂规格
8、最多。国内微球制剂起步较晚，在众多新制剂的 研究厂家中，还没有哪个厂家取得长效微球制剂的生产批文。据了解，在开发醋酸亮丙瑞林微球的 厂家有上海丽珠和我们公司。据 IMS 统计， 2006 年全球药品市场销售额达到 6430 亿美元，其中抗肿瘤药市场销售总额达到 346 亿美元，同比增长为20.5%。 2006年中国抗肿瘤用药（除中药）销售总额达到60.02 亿元。由 日本武田生产的醋酸亮丙瑞林缓释微球 2003年的全球销售额为 8.76 亿美元， 2004 年为 10.28 亿 美元，2005年达到17.82亿美元，具有很高的增长表现；而由雅培生产的醋酸亮丙瑞林微球2005 年的销售额也达到了
9、 2.19亿美元。抗肿瘤药物在我国医院用药市场销售规模自2000年以来一直稳步增长，在20002005年6 年间，各类抗肿瘤药物市场份额发生了不同变化，其中，抗代谢药物、激素类及相关制剂的时常份 额平稳增长，而免疫刺激剂、烷化剂类市场份额逐年委缩，见下表。2001 2005各类别抗癌药物市场份额变化类别2000 年2001 年2002 年2003 年2004 年2005 年免疫刺激剂39.52%33.91%29.56%29.76%29.74%27.46%植物生物碱和其他天然药22.01%24.5%30.32%32.08%27.88%25.62%其它抗肿瘤药14.01%15.07%14.08%1
10、3.49%17.23%19.00%抗代谢药7.11%7.66%9.15%9.32%9.69%9.43%细胞毒素类抗生素和相关物 质11.68%12.83%10.97%9.38%9.36%8.49%激素类及相关制剂1 52%1. 29%1.69%1.80%2.43%6.39%激素拮抗剂和相关制剂1.79%1.54%2.14%2.16%1.94%2.12%烷化剂类2.36%3.20%2.09%2.01%1.73%1.50%合计100%100%100%100%100%100.00%各抗肿瘤药物在我国医院市场份额变化如下表，其中， LH-RH 类似物（戈舍瑞林、曲普瑞林）市场 销售平均增长率高达 54
11、.68%（表 2），显示出 LH-RH 类似物具有极好的市场发展潜力。2003 2005年抗肿瘤药物各品种增长率药名2003年增长率2004年增长率2005年增长率平均增长率戈舍瑞林34. 44%154. 93%889. 02%359. 46%重组人干扰素a -2b114. 57%612. 88%526. 62%418. 02%参芪扶正一125. 38%41. 79%利妥昔单抗56. 51%76. 79%46. 26%59. 85%多西他赛116. 70%155. 65%44. 77%105. 71%香菇多糖48. 30%64369%41. 74%51. 58%吉西他滨45. 37%54. 7
12、0%41. 70%47. 26%白细胞介素-257. 51%7. 66%32. 24%32. 47%奥沙利泊64. 05%48. 96%28. 69%47. 23%吡柔比星41. 16%20. 13%25. 84%29. 04%曲普瑞林42. 14%97. 75%24. 14%54. 68%紫杉醇25. 30%31. 23%17. 82%24. 78%表柔比星-6. 61%44. 82%15. 72%17. 98%多抗甲素65. 61%128. 12%11. 30%68. 34%卡培他滨22. 68%50. 07%8. 52%27. 09%重组人粒细胞集落刺激因 子10. 55%22. 26%
13、6. 65%13. 15%长春瑞滨29. 35%15. 70%2. 68%15. 91%康莱特5. 21%39. 52%12. 10%10. 88%据统计，2002年全球前列腺癌新发病例679000例，位列男性肿瘤的第2位。流行病学资料显 示前列腺癌发病有着显着的地区差异。在美国，前列腺癌发病率占男性肿瘤第一位,死亡率占第三 位。据估计,在美国2004年有20900例患者死于前列腺癌，2006年美国预期新发病例234460例， 占所有男性肿瘤的1/3 ；在中国，随着生活水平的不断改善、人口寿命的延长、诊断水平的提高，前 列腺癌的发病率也显着升高。中国前列腺癌发生率从1993年的1.71人/10
14、万男性人口增加到2005 年的7.9人/10万男性人口，虽然与发达国家相比，中国仍是前列腺癌的低发国家，但近年来发病 率却稳步升高。下图显示新加坡华人、台湾地区和上海市前列腺癌发病率上升趋势。国内外微球类制剂的开发现状：多肽、蛋白质是生命体内一类具有特定生物活性，对机体生命活动发挥重要调节功能的活性物 质。随着生物技术的发展，这些活性物质越来越多地被发现、鉴定、分离和纯化。由于多肽合成技 术和基因重组技术的发展，这些生物活性分子也大量的可以利用人工的方法获得。至 2006 年， FDA 批准治疗用的的多肽、蛋白质药物有130种左右，其中多肽（一般把氨基酸数量少于50个的称做多肽）约有16 种，
15、多肽、蛋白质药物虽然有明确的和极强的生物活性，但由于其具有稳定性差、 生物半衰期短需要频繁给药、难以通过生物屏障及脂质膜和口服生物利用度低等特性，这极大的限 制了其作为药物的广泛使用。因此，改变必须频繁给药而能在体内维持较长时间药效的缓/控释给 药系统是近十几年来开发的热点，越来越多高活性的缓/控释制剂被成功开发上市。我国的微囊化研究起与20世纪70年代，近年来，越来越多的科技文章出现在国内外专业刊物 上，但总体来说，我国的微囊化研究工作大部分还处于实验室阶段，至08年12月份，通过查询国 家药监局网站，除进口品种外，已经处于申报生产批文阶段的国内长效微球品种有注射用利培酮微 球（生产）、甲氨蝶吟微球（生产）、八氟丙烷人血白蛋白微球注射液（生产）、冻干人纤白蛋白微球（生 产）、全氟丙烷人血白蛋白微球注射剂（生产）、注射用醋酸亮丙瑞
