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1、头孢菌素类抗生素一、概述头孢菌素类（cephalosporins）是由真菌培养液中提取的多种抗菌成分之一头孢菌素C，水解得到母核7-氨基头孢烷酸（7-aminocephalosporanic acid，7-ACA）接上不同侧链制成的一系列半合成抗生素。第一个头孢菌素在20世纪60年代问世，目前上市品种已达60余种。产量占世界上抗生素产量的60%以上。本类抗生素的活性基团也是-内酰胺环，与青霉素类有着相似的理化特性、生物活性、作用机制和临床应用。本类药可破坏细菌的细胞壁，并在繁殖期杀菌。对细菌的选择作用强，而对人几乎没有毒性，具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较青霉素类少见等优点。所
2、以是-类高效、低毒、临床广泛应用的重要抗生素。根据头孢菌素的抗菌谱、抗菌强度、对-内酰胺酶的稳定性及对肾脏毒性可分为四代。二、化学结构头孢菌素类和青霉素类同属-内酰胺抗生素，不同的是头孢菌素类的母核是7-氨基头孢烷酸（7-ACA），而青霉素的母核则是6-氨基青霉烷酸，这一结构上的差异使头孢菌素能耐受青霉素酶。三、理化性质各种头孢菌素均为头孢烷酸的衍生物，其游离酸或取代酸都是有机酸，一般不溶于水，但其钾盐、钠盐则易溶于水，所以临床应用的头孢菌素类的注射剂型主要制成钠盐或钾盐。头孢烷酸含有不稳定的-内酰胺环，在有水分子存在的条件下易被水解，碱、酸和温度升高均能促进水解。所以临床应用的头孢菌素注射剂
3、型多制成固体剂型的粉针剂。注射用头孢菌素多制成钠盐和钾盐的干燥结晶或粉末，密封于安瓿中。这种粉针安瓿剂在室温下可保存23年，临用前加入注射溶媒溶解后需及时使用。口服用头孢菌素类是一些化学稳定性稍高而且能耐受胃酸的品种，如头孢氨苄、头孢羟氨苄等多制成游离酸的片剂或胶囊。药代动力学 头孢菌素在血清和组织中有较高浓度，然而只有头孢呋辛和大多数第三代头孢菌素能透过血脑屏障，在脑脊液中达到适当浓度。在前列腺内的浓度并不高，治疗前列腺炎时需经静脉给予较大剂量。大多数头孢菌素由肾脏分泌，用丙磺舒可增加血清水平。头孢哌酮和头孢曲松主要由肝脏代谢，在胆道和胃肠道内可达到很高水平，并不必因为肾病而显著调整药物剂量
4、。四、作用机理与青霉素相似。早期认为唯-的作用是抑制转肽酶而干扰细菌细胞壁质的合成。现已证明，-内酰胺化合物还可与某些蛋白质（-内酰胺结合蛋白）结合，这些蛋白质的本质可能是细胞膜上的一些酶。由此改变细菌细胞膜的通透性，抑制蛋白质合成，并释放自溶素，因此有溶菌作用，或使之不分裂而成长纤维状。五、头孢菌素类抗生素的分类第一代头孢菌素：供注射用的有头孢噻吩（cefalothin ，先锋霉素I）、头孢唑啉（ce - fazolin，先锋霉素）、头孢乙腈（cefacetrile，先锋霉素）、头孢匹林（cefapirin，先锋霉素）、头孢硫脒（cefathiamidine，先锋霉素18）、头孢西酮（cef
5、azedone）等。供口服用的有头孢氨苄（cefalexin，先锋霉素）、头孢羟氨苄（cefadroxil）等。供口服和注射用的有头孢拉定（cefradine ，先锋霉素）。第二代头孢菌素：供注射用的有头孢呋辛（cefuroxime）、头孢孟多（cefamandole）、头孢替安（cefotiam）、头孢尼西（cefoicid）、头孢雷特（ceforanide）等。供口服用的有头孢呋辛酯（cefuroxime axetil）、头孢克洛（cefaclor）等。第三代头孢菌素：供注射用的有头孢噻肟（cefotaxime）、头孢唑肟（ceftizoxime）、头孢曲松（ceftriaxone）、头孢
6、地秦（ cefodizime ）、头孢他啶（ceftazidime）、头孢哌酮（cefoperazone）、头孢匹胺（cefiramide）、头孢甲肟（cefmenoxime）、头孢磺啶（cefsulodin）等。供口服用的有头孢克肟（ cefixime ）、头孢特仑酯（cefera pivoxil）、头孢他美酯（cefetamet pivoxil）、头孢布烯（ceftibuten ）、头孢地尼（cefdinir）、头孢泊肟酯（cefpodoxime pivoxetil）等。第四代头孢菌素：供注射用的有头孢匹罗（cefpirome）、头孢吡肟（cefepime）等。头孢菌素类抗菌药的特点及临床
7、应用本类抗生素为广谱抗生素，抗菌谱较青霉素G广，对金葡菌、化脓性链球菌、肺炎双球菌、白喉杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌和流感杆菌等有效。 临床上主要用于耐药金葡菌及一些革兰氏阴性杆菌引起的严重感染，如肺部感染、尿路感染、败血症、脑膜炎及心内膜炎等。 头孢菌素一般不作首选药，因为对敏感细菌其抗菌活性常不及青霉素等。对于耐青霉素的细菌，由于本类抗生素价格昂贵，常可采用红霉素或氯霉素等代替。第一代头孢菌素为60年代及70年代初开发，主要特点：抗菌谱：对G+菌有效，包括产青霉素金葡菌，作用第2 、3代头孢；部分G-菌有效。对-内酰胺酶稳定性较差，小于第2、3代头孢。对肾脏有一定毒性。常用的品种有头孢氨苄、头
8、孢唑啉、头孢拉定、头孢羟氨苄等。第二代头孢菌素为70年代中期开发，第二代头孢特点：抗菌谱：对G+菌作用第1代头孢。肾毒性第1代头孢。常用的品种有：头孢呋辛、头孢孟多、头孢替安、头孢西丁、头孢克罗、头孢美唑等。第三代头孢菌素为70年代中期至80年代初开发。第三代头孢特点： 1、抗菌谱：G+菌作用第1，2代头孢。3、对肾基本无毒性。常用的品种有：头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶等。一、第一代头孢菌素的特点及临床应用 特点为：对G+菌包括对青霉素敏感菌及对青霉素耐药的产酶金葡菌的抗菌作用优于第二、三代头孢菌素，对G-菌的作用较弱，对铜绿假单胞菌和厌氧菌无效；对青霉素酶稳定，但对G-菌产生的-内
9、酰胺酶不稳定；某些品种有不同程度的肾毒性。 主要用于治疗肺炎链球菌、化脓性链球菌、产青霉素酶金黄色葡萄球菌（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌除外），其他敏感G+球菌、淋病奈瑟菌、大肠埃希菌及其他敏感G-菌引起的轻度和单纯性中度感染，包括上呼吸道感染、皮肤软组织感染等。注射制剂头孢唑啉用于治疗敏感菌引起的中度和重度感染。 二、第二代头孢菌素的特点及临床应用 特点是：对G+菌的作用不如第一代头孢菌素，而对G-菌的抗菌作用明显增强，对奈瑟菌属及厌氧菌均有效，但对铜绿假单胞菌无效；对多种-内酰胺酶较稳定；肾毒性比第一代头孢菌素低。 用于治疗敏感菌引起的呼吸道感染、皮肤软组织感染、尿路感染、骨关节及女性生殖器的
10、感染等，对流感嗜血杆菌感染的疗效优于头孢氨苄。 三、第三代头孢菌素的特点及临床应用 特点是：对G+菌的抗菌作用不如第一、二代，而对G-杆菌有强大抗菌作用，明显超过第一、二代，抗菌谱亦扩大，对铜绿假单胞菌、厌氧菌、消化球菌等有不同程度抗菌作用；对G-菌产生的-内酰胺酶高度稳定；组织穿透力强，体内分布广，脑膜有炎症时在脑脊液中能达到有效药物浓度；对肾脏基本无毒性。 用于重症耐药G-杆菌感染，包括中性粒细胞减少、免疫功能低下者的重症感染，以及以G-杆菌为主要致病菌，兼有厌氧菌或G+菌的混合感染。第四代头孢菌素为80年代中期后开发，第四代头孢特点：1、抗菌谱：G+菌第3代头孢、 G-菌、绿脓杆菌、厌氧
11、菌作用强有效。2、对-内酰胺稳定性高第1 、 2 、 3代头孢。3、对肾无毒性。7.头孢菌素类的不良反应（l）过敏反应 头孢菌素可致皮疹、荨麻疹、哮喘、药热、血清病样反应、血管神经性水肿、过敏性休克等。头孢菌素的过敏性休克类似青霉素休克反应。两类药物间呈现不完全的交叉过敏反应。一般地说，对青霉素过敏者约有1030对头孢菌素过敏，而对头孢菌素过敏者绝大多数对青霉素过敏，需要警惕。应用头孢菌素时注意：对青霉素过敏及过敏体质者应慎用，也曾有个别患者用青霉素不过敏而换用头孢菌素发生过敏。有的产品在说明书中规定用前皮试，应参照执行。皮试液参考浓度300pg/ml。皮试结果的判断按青霉素皮试的规定。发生过
12、敏性休克可参照青霉素休克同样处理。（2）胃肠道反应和菌群失调 多数头孢菌素可致恶心、呕吐、食欲不振等反应。本类药物强力地抑制肠道菌群，可致菌群失调，引起维生素B族和K缺乏。也可引起二重感染，如伪膜性肠炎、念珠菌感染等，尤以第二、三代头孢菌素为甚。（3）肝毒性 多数头孢菌素大剂量应用可导致氨基转移酶、碱性磷酸酯酶、血胆红素等值的升高。 （4）造血系统毒性 偶可致红细胞或白细胞减少、血小板减少、嗜酸性细胞增多等。（5）肾损害 绝大多数的头孢菌素由肾排泄，偶可致血液尿素氮（BUN）、血肌酐值升高、少尿、蛋白尿等。头孢噻吩的肾损害作用最显著。头孢菌素与高效利尿药或氨基糖苷类抗生素合用，肾损害显著增强。
13、（6）凝血功能障碍 所有的头孢菌素都有抑制肠道菌群产生维生素K，因此具有潜在的致出血作用。具有硫甲基四氮唑侧链的头孢菌素尚在体内干扰维生素K循环，阻碍凝血酶原的合成，扰乱凝血机制，而导致比较明显的出血倾向。在7位C原子的取代基中有COOH基团的头孢菌素有阻抑血小板凝聚的功能，而使出血倾向更加重。凝血功能障碍的发生与药物的用量大小、疗程长短直接有关。药物相互作用1. 与丙磺舒合用时，可使本类药的肾清除减少，血药浓度升高，并维持较长时间，但毒性（尤其肾毒性）也增大。2. 与氨基糖苷类药合用时，有对某些敏感菌株协同抗菌作用；但合用时可能致肾损害。3. 与强效利尿药（呋塞米、布美他尼、依他尼酸等）、粘
14、菌素、万古霉素及多粘菌素B合用时，可加重肾毒性。4. 与华法令等抗凝药合用，可延长凝血酶原时间。5. 抗酸剂(含铝或镁)可使头孢克洛、头孢地尼、头孢泊肟酯等口服药的吸收减少，而使其作用减弱；H2受体拮抗剂使头孢泊肟酯的吸收减少并降低其血药浓度；铁制剂使头孢地尼的吸收降低。5. 与乙醇联合应用产生“双硫醒”反应 双硫醒能抑制乙醛脱氢酶，使饮酒者体内乙醛蓄积产生难受反应而用于戒酒。含硫甲基四氮唑基团的头孢菌素有类双硫醒的功能。当与乙醇（即使很少量）联合应用时，也可引起体内乙醛蓄积而呈“醉酒状”。故本类药物给药期间及给药后至少l周避免饮酒或用含乙醇的药物，以保证药物疗效，并减轻不良反应和毒性。与考来烯胺(消胆胺)合用时，可使头孢氨苄的血药浓度降低，药效降低。
