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1、2022胰管狭窄的内镜下支架置入术发展历史及临床进展（全文）摘要胰管狭窄是胰腺疾病常见的病理生理改变，可导致胰液流出受 阻、胰腺实质高压和局部缺血，诱发腹痛和加速胰腺内外分泌功能减 退。扩张胰管、通畅引流为胰管狭窄的治疗核心。随着经内镜下逆行 胰胆管造影术的不断完善，内镜治疗逐渐成为胰管狭窄的一线治疗方 法，常用手段有括约肌切开术、狭窄扩张术和支架置入术。其中，括 约肌切开术和狭窄扩张术效果不持久，常作为支架置入术的先导步骤。 本文就胰管狭窄的内镜下支架置入术发展历史及临床进展进行了综 述。胰管狭窄是胰腺疾病常见的病理生理改变，多位于胰头部，可导致 胰管梗阻、胰腺实质高压和局部缺血，诱发腹痛及
2、加速胰腺内外分泌 功能减退。目前对主胰管狭窄的定义尚无统一标准，内镜学会认定的 标准为：主胰管上游直径不小于6 mm ;在狭窄上游插入6 Fr导管时 造影剂无法流出；从狭窄上游插入的鼻胰管中连续注入1L盐水持续 1224 h引起腹痛，以上3条满足1条即可m。扩张胰管、通畅引 流为胰管狭窄的治疗核心。随着ERCP的不断完善，内镜治疗逐渐成 为胰管狭窄的一线治疗方法，常用手段有括约肌切开术、狭窄扩张术 （塑料探条、金属探条、柱状球囊）和支架置入术。括约肌切开术和 狭窄扩张术效果不持久，常作为支架置入术的先导步骤。因此，胰管 支架置入术在胰管狭窄的治疗中占据重要地位。01胰管狭窄的形成原因我们根据狭
3、窄类型的不同，将胰管狭窄分为广义狭窄和狭义狭窄。 狭义的胰管狭窄是指炎症、创伤和先天发育异常等原因导致胰腺纤维 化、瘢痕挛缩，进而导致管腔狭窄，常见病因有慢性胰腺炎(chronic pancreatitis CP )、车祸伤、医源性损伤和胰腺分裂(pancreas divisum，PD)。广义的胰管狭窄除了以上病因外，还包括外部因素 导致的胰管狭窄，但胰管本身结构并未明显改变，如外源性压迫(胰 腺癌、胆管癌、壶腹癌等)、Oddi括约肌功能障碍(sphincter of Oddi dysfunction， SOD )和胰管结石等。02胰管支架的发展历史自1983年Seigel2首次在十二指肠镜下
4、成功将塑料胰管支架置 入主胰管用来缓解CP症状以来，胰管支架的应用日益广泛。根据材 质的不同，胰管支架可分为塑料支架、自膨式金属支架 (self-expanding metal stents，SEMS )、生物可降解自膨式支架 (biodegradable self-expanding stents，BD-SESs )和放射性粒子 支架等。1. 塑料支架：根据支架的材质不同，塑料胰管支架可分为聚乙烯支 架、聚氨酯支架或聚四氟乙烯支架；根据形状不同，又可分为直线型、 猪尾型和S型。塑料支架向着材质更柔软、不易移位和形状更符合胰 管生理弯曲的方向发展。为更好地适应主胰管的生理形态，研究者主要从支架
5、形状和材质两 个方面进行改进。26年Ishihara等3在20例合并胰管狭窄的 CP患者中应用一种外观类似“”型物Fr塑料支架，其中19例患 者术后腹痛明显缓解。28年Boursier等4将聚氨酯多侧孔塑料 支架应用于13例CP患者，其中11例患者腹痛得到有效缓解。相较 于聚乙烯支架，聚氨酯支架顺应性更好，同时侧孔可以提高引流效率。针对不适于ERCP治疗的患者，有研究者尝试在EUS引导下置入 胰管支架来缓解胰管狭窄。2015年Itoi等技首次设计了可在EUS 引导下顺行放置的单猪尾塑料支架，该支架有4个凸缘(近远端各2 个)和猪尾末端，可以防止支架移位，纳入的8例因主胰管狭窄或胰 肠吻合术后吻
6、合狭窄而导致急性复发性胰腺炎的患者均成功置入该 支架，并且临床症状完全缓解。SEMS :由镍钛合金或不锈钢制成，根据支架表面有无覆膜可分为无 覆膜型、部分覆膜型和全覆膜型，覆膜的材质可有硅树脂、聚氨酯或 聚四氟乙烯。1999年Eisendrath和Devi ere6首次应用SEMS 治疗伴有主胰 管狭窄的CP患者，发现无覆膜支架更易因支架内上皮增生导致狭窄 复发和支架取出困难。随着材料科学的飞速发展，28年Park等7 首次于CP患者中应用聚四氟乙烯全覆膜自膨式金属支架(fully covered self-expanding metal stents， FCSEMS )，术后患者的胰 管狭窄
7、均得到改善，随访5个月胰腺疼痛的症状无复发。为预防支架向胰尾部移位，2010年Moon等8设计了一种表面 覆有硅胶、两端渐进性增大的FCSEMS , 32例曾接受过塑料支架治疗 但疼痛复发的患者均成功置入该支架，术后3个月未出现支架移位并 顺利取出支架，但16%的患者出现新生导管狭窄。为了减轻喇叭对 胰管的压迫，2016年Ogura等9 对上述支架进行了改良，设计了 1 种非扩 FCSEMS ，并增加1根辅助牵引线方便支架取出。2020年 Lee等10也设计了1种非扩 FCSEMS ，包括防止支架迁移的鞍状 结构和减少支架诱导导管损伤的圆形非扩边缘，随访37个月，仅2 例患者因主胰管狭窄复发需
8、再次介入治疗。3.BD-SESs :多由聚-L-乳酸、聚卡普隆或聚对二氧环己酮制成， 支架可以在碱性环境和胰酶的作用下分解为乳酸从而转化为二氧化碳 和水。尽管20年就有将生物可降解支架应用于胰腺外科术中胰肠吻 合引流的报道11，但直到2011年，Itoi等12才在内镜下将 BD-SESs置入实验猪的主胰管，该支架是由单丝4-0缝线在塑料管上 编织而成，完全膨胀后支架直径3 mm、长度35 mm，实验者在ERCP 引导下将支架置入4只实验猪的胰管、胆管内，置入后立即尸检，发 现所有支架顺利通过乳头，并且十二指肠内的部分已膨胀到最大直径， 该实验证实猪模型胰管内使用BD-SESs是可行的，但支架在
9、X线下 无法透视，应用价值有待进一步评估。2018年Cahen等13首次在 19例合并胰管狭窄的CP患者中应用BD-SESs，支架直径6 mm、长 度3 - 4 cm，材质为聚二恶烷酮纤维，铂标记保证了放射学可视性，支架在36个月内降解，随访12个月，10例不需要进一步胰管引 流。4.放射性粒子支架：为了兼顾引流与局部放疗，29年Liu等14 在明确动物实验的安全性后，首次报道了 125 I放射性粒子支架的临床 研究，该支架由聚氨酯制成以减少对Y射线的屏蔽，辐射窗位于支架 侧壁上，辐射范围为距粒子轴心5 mm 的区域，研究者在11例胰腺 癌患者中成功置入16个放射性粒子支架，其中胰管支架2个，
10、长度 分别为9 cm和6 cm，直径分别为8. 5 mm和8. 0 mm，患者的平均 生存期为5个月，72.7%的患者病情稳定，未出现严重并发症。该研 究证实放射性粒子支架在胰腺癌治疗中是可行的，同时应当根据胰腺 肿瘤的大小、形状和部位来合理设计支架。但放射性粒子支架的内直 径较小，放置的中位期比塑料支架短15。03胰管狭窄内镜下支架置入术的临床进展胰管支架的材质不同，对疾病的适应证不同，在临床应用中也各有 特点。总体而言，塑料支架在临床应用中最为广泛，CP、创伤性胰管 断裂、PD等良性胰管狭窄应以置入塑料支架为主，金属支架因价高 且易造成胰管损伤，仅用于塑料支架治疗无效的患者，但随着新型材
11、料和设计的改善，金属支架因韧性好、管腔大和引流时间长等优点， 应用范围日益扩大。放射性粒子支架和生物可降解支架目前仅局限于 小范围临床试验，并未广泛应用。1.CP：胰头部胰管单发狭窄是内镜下放置胰管支架的最佳适应证， 位于胰尾部以及胰管多发狭窄少见且难以用内镜治疗16。26年 Costamagna 等e 在单根胰管支架治疗胰管狭窄失败的患者中首次 尝试置入多根塑料胰管支架，每例患者平均置入3根，随访38个月， 84%的患者无症状复发。2018年欧洲胃肠内镜学会建议：合并主胰 管狭窄的CP患者若内镜引流后症状改善，应使用单个10 Fr塑料支 架连续治疗1年，每6个月随访胰管造影，必要时更换支架；
12、对于上 述治疗失败的CP患者，可以考虑手术或者使用多根并行塑料支架18 。 对于不能手术或者不能在内镜下置入支架的复杂病例，可以行EUS引 导下支架置入术，但是指南建议只能在有条件的专业中心进行19。2. 胰腺癌：是造成胰管恶性梗阻最主要的原因。对于晚期患者的姑 息治疗，置入胰管支架的指征有：（1）主胰管狭窄伴上游管腔扩张并 有与进食相关的梗阻性疼痛；（2）腔内近程放射治疗；（3）因内镜 操作如胰管造影、胰管活检术继发的胰管感染20。研究表明，置入 胰管支架可使6 0%的患者疼痛完全缓解，20%50%的患者减少止痛 药的用量21 ，但肿瘤增生易造成支架堵塞。2018年Mizandari等 22
13、在7例无手术指征的恶性胰管梗阻患者中应用经皮射频消融治疗 后再置入SEMS，其中5例患者的金属支架获得终生再通，证实经皮 腔内消融术可以有效解决坏死物堵塞胰管支架的问题、延长支架的放 置期。3. 胰管断裂：是由于各种原因导致的主胰管不完全或完全断裂。坏 死性胰腺炎是最主要的原因，多位于缺乏血供的胰颈部。有研究表明， 38%的坏死性胰腺炎患者合并胰管断裂，其中44%为完全断裂23。外伤性胰管断裂多由交通意外和腹部穿透伤造成24。当胰管完全中 断时，断端远端具有分泌功能的胰腺组织仍继续分泌胰液，但无法正 常排入胰管，液体于胰周积聚形成胰瘦25。胰管支架引流可用于治疗胰管断裂。1996年Huckfe
14、ldt等26首 次在胰腺损伤致主胰管断裂的患者中成功应用胰管支架，5 d后患者 腹痛减轻且血淀粉酶恢复正常，3个月后成功拔除支架。影响愈合的 因素包括支架能否成功桥接断裂部位以及支架放置时间的长短。对于 胰管不完全断裂的患者，胰管支架引流预后更好27。目前缺少针对 侧支胰管损伤进行内镜治疗的报道。4. PD :是胚胎时背、腹侧胰管未能融合的先天性发育异常，狭窄 的副胰管和副乳头成为胰腺外分泌的主要通道。根据解剖特点，PD 可分为4型：（1）主副胰管完全分离，此型最常见，也称完全性PD ； （2）腹侧胰管缺如；（3）主副胰管之间有细小的交通支，也称不完 全PD ； （ 4）背侧胰管缺如PD患者可
15、行副胰管支架置入术28。 支架多采用塑料支架，以扩张胰管、通畅引流29。29年Lia。等 30报道了 3例使用塑料支架治疗失败后经副乳头置入覆膜型SEMS 的PD病例，6个月后所有支架自行脱落，平均随访27个月，患者无 腹痛、脂肪泻等不适症状。5.SOD :根据Oddi括约肌动力异常的部位，SOD可分为胆管SOD 和胰管SOD，本文主要讨论胰管SOD。除了常用的内镜下括约肌切 开术，放置胰管支架也可用于胰管SOD的治疗。Jacob等31认为 胰管支架可以减少患者发生急性胰腺炎的概率，但样本量小，疗效仍 需进一步研究。04胰管狭窄内镜下支架置入术的并发症主要包括支架功能障碍和菌群易位。支架功能障
16、碍包括支架阻塞、 移位和断裂。上述并发症会诱发腹痛、胰腺脓毒症和胆汁淤积性肝功 能障碍等。一般而言，支架放置时间越长，越易发生并发症。支架堵塞是最常见的并发症，发生率约为65% 32。当发生支架 堵塞从而影响胰液引流时，应更换支架。支架向胰尾部迁移的发生率 为5.2%，向胰头部迁移的发生率为7.5%。支架向胰尾部迁移不仅造 成技术操作上的困难，而且还会损伤胰管甚至是临近脏器；而支架向 胰头部移位会落入十二指肠，且很少造成穿孔。当支架移位时，可选 用扩张充气球囊、钳夹器和圈套器等取出支架33。支架断裂较少见， 多发生于长期放置带凸缘的长支架的患者。移除断裂的支架非常困难， 有时需要经皮操作甚至外科手术34 。此外，胰管支架还易造成菌群易位。Harsch等35发现取出的胰 管支架上有混合菌群的定植，几周后研究者又对肝脏多发脓肿行病原 学
