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1、多巴胺的临床应用及注意事项关键词:多巴胺；临床应用；注意事项 多巴胺(DA)是去甲肾上腺素生物合体的前体，注射剂型DA是人工合成品，因其不易通过血脑屏障，故对中枢神经系统无作用，本文笔者主要就注射剂型DA的药理学、临床应用情况及对使用过程中的注意事项加以阐述。1. DA的药理学特性 DA主要激动、和外周的DA受体，其中DA受体根据它们的生物化学和药理学性质,可分为D1 类受体（包括D1 、D5）和D2 类受体（包括D2、D3、D4）。不同剂量DA具有不同的药理学特性，而且这些剂量区间并不是开关效应，即当处于某个剂量区间时，一种受体被激活，另一种受体并未随之关闭，而是一个受体的作用大于另外一个受
2、体的作用，并且这些作用还有很大的个体差异性。小剂量即25ug/(kgmin)时，能激动D1受体，使肾、肠系膜、冠脉血管扩张，肾血流量及肾小球滤过率增加，尿量及钠排泄量增加；中等剂量即510ug/(kgmin)时，能直接激动1受体及间接促使神经末梢的去甲肾上腺素自储藏部位释放，对心肌产生正性肌力作用，使心肌收缩力及心搏量增加，最终使心排血量增加、收缩压升高、脉压可能增大，舒张压无变化或有轻度升高，外周总阻力常无改变，冠脉血流及耗氧改善；大剂量即大于10ug/(kgmin)时，激动受体，导致周围血管阻力增加，肾血管收缩，肾血流量及尿量反而减少，由于心排血量及周围血管阻力增加，致使收缩压及舒张压均增
3、高。2. DA的临床应用2.1 DA用于各种休克的治疗 微循环动脉血灌流急剧减少，致重要生命器官因缺氧而发生功能和代谢障碍，是各种休克发生发展的共同规律。因此，休克的治疗应着重于尽快改善微循环，而不应单纯追求一个满意的血压。休克的恢复取决于微循环的改善，而不单纯取决于提升血压。在治疗休克时除常规扩容、积极处理原发疾病、纠正酸碱平衡失调外，根据病情需要及时应用DA，对于休克早期应该给予中小剂量的DA，使肾、脑、肠等重要器官的血管扩张，使有限的血流重新分配，同时又能使心输出量有所增加，血压适当提高。DA尤其适用于伴有心肌收缩力减弱、尿量减少而血容量已补足的休克患者。而对于顽固性低血压或感染性休克时
4、，在使用大剂量DA效果仍不佳时，应及时改用血管收缩剂去甲肾上腺素，因为Agrawal 等1研究发现此时去甲肾上腺素与DA相比在逆转高动力感染性休克的血流动力学和代谢异常方面更有用，而且Patel等2研究发现此时DA诱发心律失常事件较去甲肾上腺素明显增加。2.2 DA用于心力衰竭的治疗 心力衰竭的主要特点是体液潴留，导致肺淤血和外周水肿，造成呼吸困难和乏力，限制了运动耐量。因此有效改善体液潴留可缓解患者的心力衰竭症状。首先对该类患者应用利尿剂治疗是必不可少的组成部分，而且必须尽早应用。但当出现如Neuberg等3所述的作为一项预测心力衰竭患者预后的指标利尿剂抵抗4时，可考虑加用小剂量DA克服，通
5、过兴奋DA受体，可使肾、肠系膜血管及冠状动脉扩张，增加肾脏血流量，充分优化利尿剂的效果，改善了利尿剂抵抗，减少体液潴留，同时通过DA的正性肌力作用，加强心肌收缩力，增加心排出量及尿钠排量，从而达到改善心功能的目的。另外在使用扩血管药物如硝普钠治疗心衰时，联用DA可以起到协同、互补作用，因为DA在加强心肌的收缩力而使心排出量有更大的程度的增加的同时，又可纠正在应用硝普钠时的因前负荷减少而心排出量降低的情况，加之因DA的可维持血压，使硝普钠的使用范围扩大，不必担心血压降低副作用。2.3 DA用于肾脏“保护”的治疗? 传统观念认为小剂量即所谓“肾剂量”DA有利尿保护肾脏作用，其理由为：（1）兴奋近曲
6、小管血管上的D1受体来产生肾血管扩张作用，增加肾血流量及肾小球滤过率，促进排钠、利尿；（2）抑制近端肾小管、髓袢升支以及皮质集合管处的Na+-K+-ATP酶活性产生利尿作用；（3）拮抗抗利尿激素作用的前列腺素E2产生增多而利尿；（4）激动1受体，增加心输出量，增加肾灌注而增加尿量5。这种用法源于对健康动物和健康志愿者使用小剂量DA能增加肾脏血流和利尿作用的研究。但从来没有根据危重患者的研究支持这种观点。由于小剂量DA可引起肾血流的再分布，其可使肾皮质血流增加，而同时DA促使集合管产生前列腺素E2，使内髓质的血流增加，但这是以损失有代谢活性的外层髓质的血流为代价的，这可能会引起肾脏的缺血性损伤，
7、从而引起急性肾功能衰竭（ARF）6。至此临床上仍有许多医生使用“肾剂量”DA进行利尿保护肾脏，虽然DA在部分研究中使危重病人的尿量增加，但尿量的增加并不一定伴有肾功能的改善。有确定性意义的是2000年由ANZICS进行的一项大型多中心随机双盲安慰剂对照研究，结论是危重患者使用小剂量DA在血清肌酐最高浓度、肌酐较基础值升高的程度、需要肾脏替代治疗的患者数、在ICU停留时间、住院时间以及死亡数方面与安慰剂无明显差别7。同样，NORASEPT 的研究说明，小剂量的DA并不减少伴少尿的脓毒休克病人的ARF的发生率，且需血液透析病人数和28天死亡率也无区别8。由此可见，小剂量DA并无肾脏保护作用，不应常
8、规使用9，尽管其可增加病人的尿量，但同时其对肾血流的再分布作用，使低血容量或血容量正常的病人出现ARF的可能性增加。2.4 DA用于支气管哮喘的治疗 支气管哮喘是一种气道慢性炎症，临床上表现为反复发作性的喘息、呼气性呼吸困难、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和(或)清晨发作、加剧，常常出现广泛多变的可逆性气流受限，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。现已证实，肾上腺素能受体对激动剂失敏，受体数目减少及气道平滑肌/受体比例平衡失调，与气道高反应性密切相关。当肾上腺素能受体功能低下时，不能激活腺苷酸环化酶，致细胞内环磷酸腺苷浓度过低，从而不能阻止肥大细胞脱颗粒，使支气管平滑肌痉挛，黏膜充血水肿，腺体分泌增加
9、，从而发生哮喘10。DA可直接兴奋气道平滑肌和肥大细胞膜表面的受体，舒张支气管平滑肌，减少肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒和介质的释放，降低微血管的通透性。另外小剂量DA对外周血管有选择作用，可使肾血管、肠系膜血管、冠状动脉、脑血管扩张，使微循环得到改善，心脏前后负荷减轻，起到强心、利尿，保证重要器官血流灌注的作用。许多国内学者11-12在常规抗炎、解痉、舒张支气管基础上采用DA加硫酸镁治疗支气管哮喘取得了较满意的疗效，二者合用其各自副作用可以相互抵消，因此在常规抗炎、解痉、舒张支气管等基础上尤其效果不佳时，采用DA与硫酸镁联用治疗支气管哮喘可以取到意想不到的效果。由于用DA后心排血量增加，肺血流
10、量增加，使通气不足区域的肺血管开放，增加肺内分流。所以对于重症支气管哮喘患者脱机后，应注意DA可能会增加呼吸衰竭13发生的可能性。3. DA使用过程中的注意事项3.1 DA减量过程中的低血压 我科曾收治一“四脑室母细胞瘤术后”病人，一直卧床，反复肺部感染，多次住院，有两次使用呼吸机史，最长一月才撤机，本次肺部感染加重，呼吸微弱，神志不清，呼吸衰竭后入院，入院后一直呼吸机辅助呼吸，很快神志转清，经过积极治疗后肺部感染好转，血容量补足，尿量可，但血压一直不稳，持续DA大约515g/（kg.min）泵入，血压在90120/6080mmHg之间波动，心率100次/分左右，SPO2 90%以上，只要DA
11、减量，血压即下降，但患者无不适，于是逐渐减量并停用DA，血压最低降至5060/3040 mmHg，心率110次/分左右，完全停用DA后患者血压没有继续下降，反而缓慢上升，约3天后血压在95/65mmHg左右，心率85次/分左右，尿量每天2000ml左右，10天后撤除呼吸机病情好转出院。笔者相信许多临床医生遇到类似情况，究其原因可能为：（1）在DA的用药过程中，可致儿茶酚胺耗竭，受体减少；（2) 不同个体DA剂量效应差异性很大，而且DA具有较大的剂量依赖性14；（3）中小剂量DA激动D1受体，使肾、肠系膜、冠脉血管扩张而血压下降，同时激动1受体，增加心输出量，增加肾灌注而增加尿量使有效循环血容量
12、绝对或相对不足；因此DA在长时间使用后，在减量过程中可产生低血压，故需缓慢减量15，具体可采用取短时间小剂量循环减量法16。3.2 DA引起的过敏反应 DA临床上应用极其广泛，各个科室均可涉及，在应用过程要注意观察有无过敏情况，虽然DA引起过敏反应少见，但张玲17曾有报道一例。所以笔者在此要提醒所有医务人员，只要是药物包括抗过敏药物都有过敏可能，在静脉应用DA期间要加强巡视，一旦有异常不适要及时给予处理，防止意外发生。3.3 DA的配伍禁忌 （1）对于心和（或）肾功能不全伴有少尿、无尿的患者，临床医生习惯将DA和速尿（呋塞米）一起入壶微泵泵入或静脉点滴，但曲振宁18等发现二者混合一段时间后会出
13、现结晶。建议：避免DA与速尿原液相配制使用，必须合用时加入生理盐水稀释后再用；(2)对于慢性阻塞性肺疾病合并心功能不全的患者，临床医生习惯将DA和氨茶碱混合后入5%葡萄糖或生理盐水静脉点滴，但王丹19等发现二者混合一段时间后出现配制液体变为紫色。建议：避免DA与氨茶碱混合滴注，必须联用时分开配制输注；（3）对于高血压病合并心功能不全的患者，临床医生习惯将DA与酚妥拉明混合微泵泵入或再加入生理盐水中静脉点滴，起到降压、改善心功能目的，如此合用后多数病人无异常征象，但赵子发20曾报道酚妥拉明与DA合用致严重低血压，主要原因在于酚妥拉明阻断了DA的受体作用，主要表现为DA激动D1受体和1受体，导致以
14、血管舒张的作用占优势，使得DA的升压作用翻转，造成严重的低血压状态。建议：DA与酚妥拉明合用时密切注意血压。虽然上述三种情况均不在药物配伍禁忌21范畴，但是临床上使用过程中，应该密切注意，同时加强医护人员经验交流，更好服务于患者。3.4 DA外渗引起的组织损伤、坏死 由于DA的广泛使用，因此在输液过程中造成DA外渗引起的组织肿胀、疼痛、苍白、青紫，甚者坏死、坏疽时有发生。为减少或避免此类事件发生可采取如下措施：(1)穿刺时从肢体远端到近端选择易于固定部位的较粗大血管，最好为中心静脉，力争一次穿刺成功，避免反复穿刺损伤血管壁引起DA外渗；(2)确认穿刺成功后，观察滴速良好后再加入DA；(3)加强
15、宣教，耐心倾听患者主诉，多加巡视,严密观察患者局部情况及滴速；(4)DA输注结束后，可用生理盐水冲管，拔针后按压数分钟。一旦发生DA外渗，及时按梅思娟22的处理办法：停止输液、硫酸镁或酚妥拉明湿热敷、抬高患肢及必要时外科处理。3.5 DA引起的其他不良反应 如DA引起的胃肠道缺血23、诱发的心绞痛、与全麻药合用时的心律失常、与苯妥英钠合用时的低血压和心动过缓等等不在此一一赘述。4. 结语 DA尤其小剂量DA的应用并不能提高ARF患者的生存率或降低肾功能衰竭的发生率，对肾无保护作用的观点已经被越来越多的临床医生所接受，此外，考虑到DA对危重患者胃肠道、内分泌、免疫和呼吸系统等方面的负面影响，其在危重病治疗领域的重要地位有所下降，甚至Chery等24认为小剂量DA在ICU中为“bad medicine”， 但其仍常常作为首选的血管活性药物应用于临床。因此笔者认为在临床工作中尽可能利用DA的原有优势如在心源性休克治疗中的作用，跟上知识时代更新的步伐，尽可能将应用DA过程中的不良反应降至最低。
