阿尔茨海默症发病机制

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1、阿尔茨海默症发病机制阿尔茨海默症发病机制目前针对AD发病机制的研究，发现AB毒性、Tau蛋白过度磷酸化、基因突变、中枢 胆碱能神经兀损伤、小胶质细胞激活、自由基损伤及氧化应激等均和AD发病有关。ApoE、 APP及PS基因突变促使正常细胞内存在的APP更多的经B-分泌酶和Y-分泌酶协同作用 下产生AB,增加的AB聚集成可溶性寡聚体可激活小胶质细胞产生炎症反应及氧化应激, 过多的AB产生级联反应使神经元退行性变。加之蛋白激酶的激活、蛋白磷酸酶活性的降 低以及相关基因的突变，导致Tau蛋白的异常磷酸化，同时存在异常糖基化和泛素化，异 常修饰的Tau蛋白就会形成神经纤维缠结（NFT），导致神经元功能

2、降低，直至神经元死 亡。中枢神经胆碱能递质是保证学习和记忆正常进行的必要条件，AB的沉积会增加AchE, ChAT活性的降低和AchE活性的升高，使AD患者脑内Ach水平明显降低，Ach减少会导致 神经营养因子NGF的合成减少，AD患者内在神经营养因子缺乏，NGF的营养作用得不到发 挥，会进一步加重AB的沉积和NFT的形成。3.神经递质耗竭学说神经生长因子（NGF）可与基底前脑胆碱能神经元表达的TrkA受体结合，使基因表达 胆碱乙酰转移酶（ChAT），合成乙酰胆碱（Ach）。Ach可增加NGF的合成与转运，也可增 加神经营养作用。AD患者的皮质与海马NGF的减少使基因表达Ach分泌减少，引起认

3、知功 能减退 4.胆碱能损伤学说中枢神经胆碱能递质是保证学习和记忆正常进行的必要条件，AD患者脑内ChAT水平 明显降低，ChAT和胆碱酯酶活性亦均降低，胆碱能神经元变性及脱失。5兴奋性氨基酸 毒性学说AB刺激小胶质细胞释放NO，增加谷氨酸的释放，过度激活突触后的NMDAR，导致 Ca2+内流，胞内Ca2+超载引起细胞死亡。6免疫炎症损害学说小胶质细胞活化释放炎症因子白介素IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子（TNF-a），使神 经元受损。小胶质细胞活化和星形胶质细胞聚集是促进AB沉积的。7.氧化应激学说AB可通过诱导产生ROS而使神经细胞膜系统的脂质和蛋白被氧化修饰，使活性氧增 加，还可以通过激

4、活小胶质细胞而加剧氧化应激反应，ROS也可促进APP裂解，增加AB 的生成。8. 金属离子代谢紊乱学说钙离子参与神经系统发育，调节并维持神经元的兴奋，还作为第二信使介导着细胞信 号转导等功能。AD患者神经元内钙浓度升高，刺激AB聚集，后者可在脂质膜上形成非电 压依赖性阳离子通道，导致钙摄取增加，加重钙超负荷，引起毒性反应，最终使神经元损 伤。而且Tau蛋白的磷酸化也与钙的调节有关。脑内异常升高的铁可以通过多种途径促进AD的形成：促进AB的分泌、聚集形成 老年斑，过量的铁与过磷酸化Tau蛋白结合促进NFT形成，激活小胶质细胞产生氧自 由基，诱发大量炎症介质和和神经毒素的释放过量的铁通过Fen t

5、on反应加剧神经元的 损伤。总之，异常增高的脑铁启动机体级联放大机制，最终导致神经元死亡。AB可以通过与Cu2+相结合，诱导有害的ROS的过量产生，对AD脑组织显示出显著 的氧化损伤。 9.内分泌失调学说证据证实雌激素、胰岛素水平与AD的发病有关。雌激素对中枢神经系统有广泛的作 用，大脑属于雌激素作用的靶组织，它的作用机制可能为：雌激素直接促进脑内神经细胞 轴突、树突的生长和突触的形成，并能促进星形胶质细胞发育，支持神经元功能，对损伤 的脑细胞有促进修复的作用；促进神经递质的合成，营养基底前脑胆碱能神经元，起到神 经生长因子(NGF)的作用，还有保护海马区神经元的作用。胰岛素抵抗导致神经元能量

6、缺乏、氧化应激和代谢损伤，影响突触的可塑性。 10脂类代谢紊乱学说高胆固醇和高脂肪可增加患AD的风险11.神经血管学说神经经血管功能的衰退使神经血管解偶联、血管退化、脑底灌注等，最终影响血管屏 障功能，从而导致神经外环境失衡，引起AD。12 细胞周期重返障碍学说AD发病的细胞周期正常抑制机制障碍。体外培养的大脑皮质细胞给予AB后，星形胶 质细胞被激活，进而作用于神经元，使已分化的神经元出现细胞周期的紊乱。 13. 褪黑 素(mela tonin, MT)缺失学说AD患者分泌MT明显减少，衰老过程加速，MT在抗氧化、拮抗自由基、减少AB生成、抑制Tau蛋白过度磷酸化等方面发挥重要作用。14.线粒

7、体功能紊乱学说AD患者脑内神经元线粒体数量减少，多种线粒体酶活性下降，AB可使线粒体释放超 氧阴离子自由基，后者转化成过氧化氢，导致氧化应激，释放细胞色素C，进而促使细胞 凋亡。15.轴突转运障碍学说AD患者转运发生障碍，APP和驱动蛋白积聚于肿胀的轴突，使局部AB沉积，神经 元发生变性，AB的异常聚集又能加重轴突转运障碍。16.突触受损学说突触受损是AD早期的病理变化之一，脑内注射AB,可立即诱发脑内突触减少，从而 导致学习记忆功能受损。除上述机制外，年龄因素、免疫异常、病毒感染、情绪因素、教育水平、头部外伤、 用脑减少等在 AD 的发病环节中也发挥着作用。发病机制Mutlations in

8、 the APP,Presenilinand ApoE4 genes . other factors Increase in AB productionAB accumulation and oligomerisation Microglial and astrocytic activation Subtle effects of AB oligemers on synnapses With attendant inflammatory response Altered neuronal ionic homoeostasis Altered kinase/phosphatase activit

9、y And oxidative stress Neuronal dsyfunction tangles Excitatory amino acid with transmitter defficits Nerve vascular toxicity(glutamate) depression Oxidative stress Mitochondrial dysfuction Metallic ion homeostasis Synaptic damage Axonal transport disorder AD Neurotransmitter Melatonin deficiency dep

10、letion Endocrine dyscrasia(decrease Neuronal death in estrogen and insulin levels) Cholinergic lesion Lipid metabolism Neuronal/synapses dsyfunction Cell cycle disorder disorder with transmitter defficits ubiquitination PHF glycosylation Tau polymerisation Abnormally hyperphosphorylated Tau Kinases(CDK5/GSK-3) Normal Tau protein Phosphatases(PP2A)感谢您的阅读，祝您生活愉快。