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1、艾拉莫德联合稳定剂量的甲氨蝶呤治疗活动性类风湿关节炎患者：一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验摘要目的 研究艾拉莫德（T-614）对单用甲氨蝶呤（MTX）不能完全缓解的活动性类风湿关节炎日本患者的疗效和安全性。方法 在此多中心、双盲、对照临床试验中，总共253名患者按照2：1的比例被随机分入艾拉莫德组或安慰剂组。艾拉莫德口服给药，前4周剂量为25mg/日（每天一次，每次25mg），后20周剂量为50mg/日（每天两次，每次25mg）。两组患者均给予MTX，剂量为6或8mg/周。结果 第24周时，艾拉莫德组中达美国风湿病学会20%改善标准（ACR20）的比例为69.5%，而安慰剂组为30.7%（
2、P0.001）。同时观察到ACR50、ACR70、健康调查问卷残疾指数、疾病活动分数283.2及类风湿因子均有显著改善。最常报告的不良事件（AEs）是血清铁减少、鼻咽炎和淋巴细胞减少。这些AEs是轻度或中度的。未发生死亡。结论 研究结果表明，艾拉莫德和MTX联合治疗是有效的，且安全性可控。关键词 病症缓解性抗风湿药物；艾拉莫德；甲氨蝶呤；类风湿关节炎；T-614简介类风湿关节炎（RA）是一种可导致永久性关节损伤的全身炎症性关节炎，发病率和致死率高。甲氨蝶呤（MTX），一种病症缓解性抗风湿药物（DMARDs），由于其有效性、可接受的安全性和价格低，被广泛用于初期RA治疗。最近，报道了MTX与生物
3、制剂，如英夫利昔单抗、阿达木单抗或其他小分子抗风湿药物如柳氮磺胺吡啶、来氟米特和布西拉明联合治疗的疗效优于其单独治疗。美国风湿病学会（ACR）2008指南推荐，非生物和生物DMARDs的使用，应根据RA的疾病持续时间、疾病活动性、预后因素及使用DMARDs的前期经验，包括MTX单独治疗之前的失败经验。最近，治疗方法的选择主要由患者和医生的偏好、副作用和价格来决定。由于患者在疗效、毒性和不可预测的停药需求方面对可用药物的响应表现出差异，因此使用新型小分子抗风湿药物与MTX联合治疗比生物制剂可提供更多选择，特别是在变更药物和减少治疗费用方面。艾拉莫德（T-614）是一种小分子抗风湿药物，对于活动性
4、RA的日本患者，达ACR 20%改善标准（ACR20）的比例不劣于柳氮磺胺吡啶（艾拉莫德63.1%，柳氮磺胺吡啶57.7%）。在培养的人滑膜细胞和急性单核细胞性白血病细胞中，艾拉莫德抑制了肿瘤坏死因子诱导的白介素（IL）-6、IL-8的生成，并通过抑制NF- kB的活性来抑制单核细胞趋化蛋白1。通过直接作用于人B淋巴细胞而不影响B淋巴细胞的增殖，艾拉莫德也减少了免疫球蛋白（Ig）的生成。在临床试验中，与安慰剂相比，艾拉莫德显著减少了活动性RA患者的类风湿因子及IgG、IgM和IgA的生成。因此，认为艾拉莫德是作用机制独特的有临床效果的DMARD。最近研究显示，细胞外腺苷释放的增加和淋巴毒素如氨
5、和超氧化物生成的减少与MTX的抗炎机制有关。因此，MTX与艾拉莫德联合可能对RA治疗有协同作用，但至今仍未见RA患者使用艾拉莫德与MTX联合治疗的疗效报道。此随机、双盲临床试验将对MTX响应不足的患者使用艾拉莫德+MTX治疗和安慰剂+MTX治疗进行对比，并用ACR20、ACR50、ACR70、健康调查问卷残疾指数（HAQ-DI）、对28个关节计数的疾病活动分数（DAS-28）和类风湿因子评价了疗效。患者和方法患者签署了知情同意书的患者可入组本研究。合格的患者是根据ACR标准诊断为活动性RA少于10年的患者。他们的年龄为20至70岁，MTX治疗（6mg/周）12周以上仍患有活动性RA，包括了在研
6、究入组前使用低剂量MTX（6-8mg/周）至少8周的患者。合格的患者也满足以下标准：6个以上关节压痛（末梢指间关节除外）、4个以上关节肿胀（末梢指间关节除外）、红细胞沉降速度（ESR）大于28mm/h或血清C反应蛋白（CRP）浓度在1.0mg/dL以上。在开始研究治疗之前设立了4周的洗脱期以清除之前服用的DMARDs（除MTX外）或免疫抑制药物。为了清除生物抗风湿制剂，设立了3个月的洗脱期；为了清除来氟米特和其他RA临床试验药物，设立了6个月的洗脱期。如果患者在给研究药物之前一直服用稳定剂量的非甾体抗炎药（NSAIDs）和皮质类固醇长达4周以上，可以在研究期间使用等同于7.5mg以下泼尼松龙的
7、此类药物作为伴随治疗。排除标准如下：由肝功能试验结果异常显示的肝功能损伤即，天冬氨酸转氨酶（AST）或丙氨酸转氨酶（ALT）高于正常上限，已知的造血障碍（绝对白细胞数4000/L，血小板数100,000/L，血红蛋白浓度9.0g/L），血清乙肝或丙肝检查结果为阳性，怀孕或哺乳，有药物或酒精滥用史，持久或严重的感染，活动性消化系统疾病，之前用艾拉莫德治疗过、体重40kg及诊断为Steinbrocker级的RA。研究设计在2009年8月至2011年2月之间，本研究在日本的99个医疗机构内进行。由研究申办方（日本东京Toyama Chemical and Eisai）提供研究用药。组织了一个独立的疗
8、效和安全性评估委员会，来讨论研究方案的修改和研究的提前终止。研究的进行符合赫尔辛基宣言。各机构的伦理委员会均批准了本研究方案。此研究已在http:/clinicaltrials.gov网上登记（NCT00965757）。研究包括4周的观察期和24周的双盲治疗期。合格的患者按照2：1的比例被随机分入艾拉莫德组（艾拉莫德+MTX）或安慰剂组（安慰剂+MTX）。艾拉莫德口服给药，前4周剂量为25mg/日（每天一次，每次25mg），后20周剂量为50mg/日（每天两次，每次25mg）。两组患者均给予MTX，剂量为6或8mg/周。在治疗期间，两组患者均给予低剂量的MTX 6或8mg/周和叶酸5mg/周。
9、疗效和安全性的测定主要疗效终点是在第24周或末次观测值结转（LOCF）时达ACR20的患者比例（整个分析集）。对临床好转的评价是根据68个疼痛关节数量和66个肿胀关节数量得到20%改善，或以下5个标准中有3个出现20%改善：患者以视觉模拟评分法对疼痛强度的评价（VAS，0-100mm）、患者以VAS法对疾病活动性的整体评价（0-100mm）、医生以VAS法对疾病活动性的整体评价（0-100mm）、HAQ-DI和CRP或ESR。次要终点包括ACR50、ACR70、各ACR组分、DAS28-CRP和HAQ-DI。HAQ-DI分数降低表示有改善，降低超过0.22代表最低的临床重要差异。根据DAS28
10、分数评价疾病的活动状态，缓解（2.6）、轻度疾病活动性（5.1）。每隔8周，进行一次这些评价。以不良事件报告，实验室对血液学、血液化学、尿分析和肝功能变化的分析，及身体检查来评估安全性。这些评估在观察期和治疗期的每次访问时（治疗开始后第0、2、4、6、8、10、12、16、20和24周）进行。统计学分析假设艾拉莫德组的ACR20为50%，而安慰剂组为25%，为了使ACR20缓解率在以Fishers精确检验为90%把握度且为0.05的情况下显示出25%的差异，估计两组所需的样本量分别为128名和64名患者（随机比例为2：1）。考虑到患者可能脱落，估计需240名受试者（艾拉莫德组160名患者，安慰
11、剂组80名患者）。比较组间的人口统计学和基线参数，用t检验比较连续变量，用Fishers精确检验比较分类变量。所有疗效分析主要以整个分析集进行，整个分析集定义为至少接受一个剂量研究药物的所有随机患者，其中至少一个双盲药物的疗效评价是可用的。以Fishers精确检验，比较了艾拉莫德组和安慰剂组之间的主要疗效终点，即第24周时的ACR20（LOCF）。对于ACR20，也列出了符合方案集的结果。汇总统计并列出了每组中各ACR核心组分、免疫检测值、HAQ-DI和DAS28相对于基线值的变化，用配对t检验进行组内比较，用t检验进行组间比较。所有安全性分析以安全性分析集进行，安全性分析集定义为至少接受一个
12、剂量研究药物的所有随机患者，其中至少一个双盲药物的安全性评价是可用的。计算了不良事件的发生率，用Fishers精确检验进行了两组间的比较。检验的显著性水平如下：组间均匀性双侧15%，组间和组内比较双侧5%。结果患者参数总共评价了389名患者的入组资格。在这些患者中，将253名合格患者以2：1的比例随机分入艾拉莫德组（n=165）和安慰剂组（n=88）（图1）。由于疗效和安全性数据不可用，艾拉莫德组中的1名患者被排除出安全性分析集和整个分析集。因违背方案、违反资格或/和提前中断药物治疗（少于16周或因症状恶化少于8周），共有34名患者（艾拉莫德组的20名患者和安慰剂组的14名患者）被排除出符合方
13、案集。被评估资格的患者（n=389）筛选期脱落的患者（n=136）治疗的患者（艾拉莫德+MTX；n=165）（安慰剂+MTX；n=88）分析时排除的患者（艾拉莫德+MTX；n=1）（安慰剂+MTX；n=0）安全性分析集（艾拉莫德+MTX；n=164）（安慰剂+MTX；n=88）整个分析集（艾拉莫德+MTX；n=164）（安慰剂+MTX；n=88）分析时排除的患者（艾拉莫德+MTX；n=20）（安慰剂+MTX；n=14）符合方案集（艾拉莫德+MTX；n=144）（安慰剂+MTX；n=74）图 1 随机方案和患者配置。合格的患者按照2：1的比例被分入艾拉莫德组（艾拉莫德+MTX）或安慰剂组（安慰剂
14、+MTX）。MTX 甲氨蝶呤未完成24周治疗的患者百分比，艾拉莫德组为10.3%，安慰剂组为20.5%；由于症状恶化中断研究的患者，艾拉莫德组为4.2%，安慰剂组为12.5%；由于不良事件中断研究的患者，艾拉莫德组为4.2%，安慰剂组为3.4%。表1列出了基线时的人口统计学资料，表2列出了基线时安全性分析集和整个分析集的患者临床参数。基线时，组间没有统计学意义的显著性差异（P0.15）。每组中均有92%患者用NSAIDs治疗过。每组中均仅有1名患者以前用生物DMARDs治疗过。艾拉莫德和安慰剂组中，分别有37.2%和31.8%患者有非生物DMARDs（MTX除外）和/或免疫抑制剂的治疗史。表
15、1 基线时，活动性类风湿关节炎患者的人口统计学资料（整个分析集）艾拉莫德+MTX（n=164）安慰剂+MTX（n=88）女性，n（%）134（81.7）70（79.5）年龄（SD），岁54.89.953.510.0年龄65岁，n（%）32（19.5）16（18.2）RA持续时间（SD），月53.835.050.334.0类风湿因子阳性，n（%）128（78.0）67（76.1）抗-CCP抗体阳性，n（%）144（87.8）78（88.6）以前用除MTX外的DMARDs治疗过，n（%）61（37.2）28（31.8）伴随药物治疗，n（%） NSAIDs151（92.1）81（92.0） 皮质类固醇86（52.4）48（54.5） 叶酸164（100）88（100）基线时的MTX，n（%） 6mg/周53（31.1）27（30.7） 8mg/周113（68.9）61（69.3）数值为患者数量（%）或均值SDRA 类风湿性关节炎，CCP 环瓜氨酸肽，DMARDs 病症缓解性抗风湿药物，NSAIDs 非甾体抗炎药，MTX
