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1、第三节 奈瑟菌属 (Neisseria) 致病菌 脑膜炎奈瑟菌 (N. meningitides) 淋病奈瑟菌 (N. gonorrhoeae) 一、 脑膜炎奈瑟菌 (N. meningitides)（一） 生物学性状 形态与染色 肾形，G-双球菌，有荚膜，菌毛 培养特性 专性需氧，培养基：巧克力培养基，5%CO2 菌落：光滑，透明，不溶血1 抵抗力 对干燥，热力，消毒剂均敏感（二） 致病性 致病物质 荚膜 ：菌毛 ： 内毒素：主要致病物质1 所致疾病 流脑，人是其唯一易感宿主 三种临床类型：普通型，爆发型，慢性败血病型（三） 免疫性：以体液免疫为主（四） 微生物学检查法 标本采集 涂片染色
2、镜检分离培养与鉴定 快速诊断法（五） 防治原则 流脑荚膜多糖疫苗，治疗首选青霉素G：1云南大学药学院(昆明650091)；2云南沃森生物技术有限公司(昆明6501l8 为制备四价脑膜炎球菌疫苗的需要2005A群脑膜炎球菌多糖结合物的免疫原性研究上海生物制品研究所 朱为2002脑膜炎奈瑟菌（Neisseria meningitides）感染是细菌性脑膜炎的常见病因，按荚膜多糖可将其分成12个血清群，其中A、B 和C 群感染占所有感染者的90%。全球由脑膜炎球菌引起的脑膜炎发病率在30-50万，病死率约10%，有相当一部分儿童因脑膜炎球菌严重感染而发生致聋等永久后遗症。在我国，A群脑膜炎球菌是主要
3、致病菌群，95%的病例由A群引起。80 年代以来，我国进行了A群脑膜炎球菌荚膜多糖疫苗的大面积接种，有效地控制了发病率。该荚膜多糖是N-乙酰-3-O-乙酰甘露糖胺磷酸盐的线形共聚物，属T细胞非依赖性（TI）抗原，具有中等免疫原性和年龄相关的保护力，不能诱导免疫记忆。现已证实它对2岁以上儿童和成人在短期内有效，但随时间延续保护力下降，尤其在幼龄儿童中。因此有必要改进现有疫苗，提高其对各年龄组（包括婴儿）的免疫效果。近期的研究集中在开发多糖结合疫苗，即将多糖共价结合到蛋白质上，使其转化为T细胞依赖性（TD）抗原，以增强免疫原性和诱导免疫记忆。本文报道将! 群脑膜炎球菌多糖共价结合到精制破伤风类毒素
4、 (TT)上制备结合物，观察其在小鼠中的免疫原性。A+C群脑膜炎球菌多糖一DT结合疫苗与多糖疫苗诱导的抗多糖抗体间的功能活性差异英2004多糖蛋白结合疫苗对预防由一些有荚膜细菌(包括b型流感杆菌、肺炎球菌和C群脑膜炎球菌)引起的侵袭性疾病高度有效。与未结合多糖疫苗相比，多糖一蛋白结合疫苗能在婴幼儿体内诱导更高浓度的血清抗荚膜抗体。而且，结合疫苗诱导的抗体亲和力更高，补体介导的杀菌活性更强。在限定剂量时，多糖疫苗诱导的血清抗荚膜抗体预防C群脑膜炎球菌感染婴鼠发生菌血症的效力弱于结合疫苗。结合疫苗组的抗C群抗体的亲和力指数高于多糖疫苗组。两种疫苗在成人中诱导的抗荚膜抗体的功能活性差异，意味着各自激
5、活了不同的B细胞群。(兰州生物制品研究所 崔萱林2001流行性脑脊髓膜炎是由脑膜炎球菌(Meningococcus)引起的细菌性脑膜炎(简称流脑)，发病急，病死率高，且在各年龄组中都可发生，15岁以下儿童发病占75以上。脑膜炎球菌根据荚膜多糖的结构可分为12个血清群，其中A、B、c群引发的流脑占90 以上。流脑的流行具有菌群漂移特点，如美国在1945年以前为A群流行，1960年以后以B群为主，1967年以后转为C群流行。我国以A群菌流行为主，B群和C群菌有少量病例，约占lO左右。因此预防流脑的重点应是A、B、C群流脑球菌引起的疾病。由于流脑菌群的漂移现象，国外多采用多价多糖疫苗用于预防流行性脑
6、脊髓膜炎，目前所使用的主要为A+C群二价疫苗(B群多糖对人体无效，主要研制外膜蛋白为基础的疫苗)，其次为A、C、Y及WI35四价疫苗，其它相关菌群引起的流脑病例已少见。国内目前主要使用A群流脑多糖疫苗，自80年代初使用至今效果很好；对于其它菌群的预防目前尚未有疫苗出现，因此我们研制了A+C群流脑多糖疫苗，即在现有的A群流脑多糖疫苗中加入C群流脑多糖抗原，形成二价疫苗以预防A、C群流脑球菌引起的脑脊髓膜炎。A+C群脑膜炎球菌多糖疫苗的制造和检定均按照WHO(生物制品规程的要求进行，C群流脑多糖原液的主要制造过程借鉴A群流脑多糖原液的生产工艺，在多糖纯化步骤另采用澄清过滤、苯酚抽提控制多糖浓度等措
7、施，使得C群多糖原液的蛋白质和核酸含量符合要求。A群流脑多糖原液为选用的本所常规生产的原液制品。由于多糖原液在制备过程中未进行专门的除类毒素工艺，因而在原液检定中采用鲎试剂法对类毒素含量进行测定，以确保疫苗的安全性。2岁以下年龄组儿童在接种A+C群脑膜炎球菌多糖疫苗一个月后，虽然同组儿童的免前及免后的血清杀菌抗体滴度有显著差但血清4倍阳转率较大年龄组儿童低，而且免后血清中的杀菌抗体滴度的整体水平也相对较低。提示低年龄组儿童对多糖疫苗的免疫应答水平较高年龄组儿童低，有关该疫苗人体接种后的安全性和免疫持久性的结果将另文报告。A群脑膜炎球菌多糖疫苗自80年代在我国研制成功并广泛接种以来效果明显。我国
8、A群带菌率和发病率大幅度下降，预防效果达90以上。至今在我国引起流脑的脑膜炎球菌仍以A群为主 ，同时B群和C群的病例也开始出现。欧美国家主要流行菌群由A群转为B群和c群的事实。提示我们在A群脑膜炎被控制之后要防止B群和C群变迁。1994年法国由法国巴斯德梅里厄血清疫苗研究所(PasteurMerreux)提供生产的A+C群脑膜炎球菌多糖疫苗，申请在我国注册，中国药品生物制品检定所与河南省卫生防疫站协作，在河南省新县进行了人群安全性与免疫原性的现场考核，现将结果报告如下该疫苗较安全，免疫原性较强，且更具免疫持久性。2000A群脑膜炎球菌多糖结合疫苗的研制2000杨丽华 (长春生物制品研究所，长春
9、130062)李风祥(中国药品生物制品检定所，本试验制备的A群脑膜炎球菌多糖结合疫苗的理化特性及免疫特性与国内外文献报道结果一致。制备的结合疫苗可诱导出高水平的保护性A群脑膜炎球菌多糖抗体和TT抗体。结合疫苗具有很好的免疫原性和安全性。制备工艺稳定，重复性好，可批量生产。本试验为进一步临床评价结合疫苗的人群免疫效果提供了实验基础。本试验选用Tr作为载体蛋白，因为这种蛋白目前已经标准化，作为载体蛋白的同时兼有预防伤风感染的作用，而用TT蛋白对于已经建立起的免疫程序和“自然”免疫并不产生干扰A群脑膜炎球菌多糖结合疫苗的制备熊慧玲 成都生物制品研究所预防A群脑膜炎球菌引起的脑脊髓膜炎，我国目前采用A
10、群脑膜炎球菌多糖疫苗，而疫苗接种后，小于1岁的婴儿，即使加强接种产生的抗体只能维持1年，115岁半的婴幼儿，加强后只能维持2年，152岁的幼儿，接种1针维持不到1年_l1 。wHO指出，按目前的免疫程序，婴儿在出生后5年内至少需要免疫接种4次才可提供中度抗体水平 一。说明A群脑膜炎球菌多糖疫苗在婴幼儿中，尤其在2岁以下，免疫原性低，即使产生抗体，抗体水平也不能长久保持。因而提高疫苗免疫原性，使它能对各年龄组，尤其2岁以下婴幼儿提供高水平的长期保护作用，有特别重要的意义。b型流感嗜血杆菌结合疫苗的成功研制和应用给我们以深刻的启示。和流感嗜血杆菌荚膜多糖一样，A群脑膜炎球菌多糖为半抗原，为非T细胞
11、依赖性抗原，当与蛋白结合后，可转化为T细胞依赖性抗原，可刺激机体产生高水平的保护抗体，重复接种有记忆抗体产生 因此，我们进行了A群脑膜球菌多糖结合疫苗的研制，并对经中国药品生物制品检定所检定合格的连续3批2003流行性脑脊髓膜炎(流脑)被发现并确认已有l00多年尽管对此病已有有效的预防和治疗措施，但它仍是一种急性传染病而且病死率高、继续威胁着人类，尤其是儿童的身体健康。我国目前使用的预防制品是A群脑膜炎球菌多糖疫苗，该疫苗对4岁以上儿童有很好免疫效果，对幼儿免疫效果较差，保护时问较短。而脑膜炎球菌多糖与一种蛋白载体连接构成结合疫苗可增强其对幼儿的免疫回忆反应，提高预防效果。卫生部成都生物制品研
12、究所已研制成功“A群脑膜炎球菌多糖结合疫苗”，并由中国药品生物制品检定所、卫生部成都生物制品研究所、江苏省疾病预防控制中心联合于2002年l0月2003年1月在江苏省射阳县进行的“A群脑膜炎球菌多糖结合疫苗临床研究”已圆满结束。现将婴幼儿接种A群脑膜炎球菌多糖结合疫苗的安全性报告如下 本次临床试验表明，34月婴幼儿接种A群脑膜炎球菌多糖结合疫苗具有良好的安全性，但由于该疫苗首次应用于人群，在大规模推广接种前，仍需对其安全性进一步进行观察C群脑膜炎球菌结合疫苗的质量控制与生产的科学挑战2004世界卫生组织(WHO)生物制品标准化专家委员会于1976年通过了脑膜炎球菌多糖疫苗的建议，并于1978年
13、和1981年进行了修订。在临床研究中，疫苗的有效率至少达9O% ，证明其在疫苗接种计划中高度有效。然而，不能在幼婴中诱生保护性应答或免疫记忆制约了其在英国婴儿免疫接种计划中的应用。随着b型流感杆菌(Hib)结合疫苗的成功引入，C群脑膜炎球菌(MenC)荚膜多糖结合疫苗的研究取得了显著的进展。临床对照试验已证实它们在所有年龄组中均可诱生针对MenC多糖的保护性水平的抗体，并且作为T细胞依赖性抗原，能诱导免疫记忆和抗荚膜抗体的亲和力成熟。英国引入MenC结合疫苗后，证实该疫苗可提供保护性免疫。WHO已经制定了有关这些新疫苗生产和检定的建议。脑膜炎球菌是细菌性脑膜炎和败血病的重要病原。根据荚膜多糖在
14、化学和血清学上的不同，脑膜炎球菌可分为若干群，其中A、B、C、Y、Wl35群对人致病。A群在“脑膜炎地带”国家引起疾病广泛流行，而其它4群则引起地方性疾病和世界范围内的局部爆发。尽管C群分离株在学生和新兵中引起爆发对青少年脑膜炎球菌病发生率不断上升起一定的作用，但其引起的疾病主要发生在婴儿。一种理想的疫苗应该能提供抗所有5个致病血清群的广谱保护作用，但研制所面临的主要障碍是荚膜抗原的免疫生物学特性。自20世纪70年代以来，二价(A与C群)和四价(A、C、Y与Wl35群)多糖疫苗得到广泛应用。20世纪60年代开展的研究证实抗体依赖的补体介导的裂解作用是抗脑膜炎球菌的主要免疫保护机制。多糖疫苗能在
15、免疫成熟者中诱生良好的杀菌抗体应答，可有效用于控制流行和局部爆发，并向一些高危群体(如学生、新兵)提供免疫保护。WHO生物制品标准化专家委员会于1976年通过了脑膜炎球菌多糖疫苗的建议，并于1978和1981年进行了修订。然而，单纯的多糖疫苗有严重的缺陷：免疫原性与年龄相关；再次接种不能诱生加强应答。Hib与肺炎球菌疫苗的经验已证实通过化学方法将多糖与蛋白载体结合能提高免疫原性，并诱生T细胞依赖的抗多糖应答。已研制了许多能刺激T细胞依赖性抗体产生的不同MenC结合疫苗。第一种基于已证实的免疫原性而非临床效力的MenC结合疫苗于1999年在英国获得批准。批准的主要依据是：(1)Gotschlich等的研究证实血清杀菌活。此后包括欧洲在内的其他国家也将MenC结合疫苗纳入免疫接种计划。此外，许多疫苗制造商正在开发包括MenC结合疫苗在内的联合疫苗。因此，wHO决定起草有关这类新疫苗的质控和生产建议，并希望以此作为其他含A、Y、Wl35群多糖的新脑膜炎球菌结合疫苗和多价联合疫苗的基础。MenC结合疫苗的质控和生产建议已于2001年l1月得到wHO生物制品标准化和控制专家委员会批准含有脑膜炎球菌多糖结合疫苗的联合疫苗作为英国婴儿免疫接种计划的补充，MenC结合疫苗的引入适用于为有效疫苗接种而将儿童疫苗进行联合的需要。的确，目前正在研制的疫苗配方由包含MenC结合疫苗在内的多种疫苗组
